本发明公开了一种应力差异大的多层储层压裂方法与应用，所述方法包括：步骤1、桥塞射孔联作作业；步骤2、酸预处理作业；步骤3、注入低黏度压裂液；步骤4、缝底及缝顶暂堵剂的注入；步骤5、重复步骤3～4；步骤6、缝端暂堵剂注入；步骤7、支撑剂注入施工；步骤8、顶替作业。具体地，所述方法以不同高应力层位射孔方式优选、裂缝全封堵方法及缝宽打磨扩展方法为核心，解决了压裂时裂缝无法同时在低应力及高应力储层有效扩展的技术难题。同时，所述方法能有效促进裂缝在高、低地应力层位中扩展，利于提高压裂改造效果。