公开(公告)号：EP0355279A2

公开(公告)日：1990-02-28

申请号：EP89109658.8

申请日：1989-05-29

申请人： DRUG & VACCINE DEVELOPMENT CORPORATION

发明人： Henderson, Graeme B. ,  Ulrich, Peter C. ,  Cerami, Anthony

IPC分类号： A61K31/175 ,  A61K31/345 ,  A61K31/00 ,  A61K31/495 ,  C07D307/71 ,  C07C281/10 ,  C07C281/18 ,  C07C337/08

CPC分类号： A61K31/175 ,  A61K31/00 ,  A61K31/345 ,  A61K31/495 ,  Y02A50/409 ,  Y02A50/414 ,  Y02A50/415

摘要： The present invention relates to the treatment of diseases caused by invading organisms in a host by first identifying an enzymatic difference between the host and the invading organism and then administering to the host a pharmaceutically effective amount of a subversive substrate for the differing enzyme of the invading organism, whereby the action of the differing enzyme causes a result counter to the intended result and function of the enzyme that results in its debilitation or death. In particular, treatment of parasitic diseases caused by kinetoplastids including trypanosomes and leishmanias, e.g., African sleeping sickness, Chagas' disease, oriental sore and kala-azar is accomplished by administration of a pharmaceutically effective antiparasitic amount of a competitive toxigenic substrate for trypanothione reductase. Methods of treatment and compositions therefor lcontain a competitive toxigenic substrate for trypanothione reductase. Numerous compounds and corresponding compositions are disclosed.

摘要翻译： 本发明涉及的由第一识别主机和入侵生物体之间酶促差，然后给予宿主药学上有效量的颠覆基板为入侵的不同的酶在宿主侵入的生物体引起的疾病的治疗 生物体，从而酶的作用导致别共结果计数器到预期的结果和功能的酶做其在衰弱或死亡的结果。 特别是，治疗寄生虫病由动质体包括锥虫和leishmanias，E. G.，非洲昏睡病，查加斯病，东方疮和引起黑热病是通过竞争性毒素底物的药学上有效的抗寄生虫量的给药trypanothione还原酶完成。 化合物选自结构式的化合物中选取的，R <1> C（X）= NNHC（= Z）NHR <2>（I）其中，R <1> = H，或低级烷基，X =还原的 芳族体系，或可还原的芳烷基Z = O，S，或NH - [R <2> = H，或在烷基氨基烷基的式： worin n是从1到6和R <3>和R的整数 <4>各自unabhängig低级烷基或一起形成一个环烷基或环heterocylcic含有1至2个杂原子，其中至少一个是氮的一部分; 和Said杂原子中的第二个选自氮，氧和硫中选出; 前提条件时所做的杂环。所述杂原子的第二个是氮并且形成哌嗪环，其可以是被取代基OPTIONALLY substituiertem确实是相同的在哌嗪环的第一氮的化合物的部分。 可替代地，R WHEN <3>是低级烷基，R <4>可以是结构为R <1> C（X）= NNHC（= Z）NH（CH 2）N，其中R <1>中，X的第二组 ，Z和n如以上所定义，并且所述具有第二值的基团R的<4>是相同的，以搜寻已经连接到其带有 - [R <4>的第一组中的氮基团。 X的环系统可以从众多的醌型和同素环或杂环的变体进行选择。

公开(公告)号：EP0355279A3

公开(公告)日：1992-07-08

申请号：EP89109658.8

申请日：1989-05-29

申请人： DRUG & VACCINE DEVELOPMENT CORPORATION

发明人： Henderson, Graeme B. ,  Ulrich, Peter C. ,  Cerami, Anthony

IPC分类号： A61K31/175 ,  A61K31/345 ,  A61K31/00 ,  A61K31/495 ,  C07D307/71 ,  C07C281/10 ,  C07C281/18 ,  C07C337/08

CPC分类号： A61K31/175 ,  A61K31/00 ,  A61K31/345 ,  A61K31/495 ,  Y02A50/409 ,  Y02A50/414 ,  Y02A50/415

摘要： The present invention relates to the treatment of diseases caused by invading organisms in a host by first identifying an enzymatic difference between the host and the invading organism and then administering to the host a pharmaceutically effective amount of a subversive substrate for the differing enzyme of the invading organism, whereby the action of the differing enzyme causes a result counter to the intended result and function of the enzyme that results in its debilitation or death. In particular, treatment of parasitic diseases caused by kinetoplastids including trypanosomes and leishmanias, e.g., African sleeping sickness, Chagas' disease, oriental sore and kala-azar is accomplished by administration of a pharmaceutically effective antiparasitic amount of a competitive toxigenic substrate for trypanothione reductase. Methods of treatment and compositions therefor lcontain a competitive toxigenic substrate for trypanothione reductase. Numerous compounds and corresponding compositions are disclosed.

摘要翻译： 本发明涉及通过首先鉴定宿主与入侵生物体之间的酶差异，然后向宿主施用药学有效量的侵入性不同酶的颠覆性底物来治疗宿主入侵生物引起的疾病 由此不同酶的作用导致与预期的导致其衰弱或死亡的酶的预期结果和功能相反的结果。 特别是，通过给予药学上有效的抗寄生虫剂量的针对锥虫硫代还原酶的竞争性产毒底物来实现由包括锥虫和利什曼原虫在内的动物造成的寄生虫病，例如非洲睡眠病，恰加斯病，东方疮和卡拉 - 沙ar的治疗。 化合物选自结构式为R 1 C（X）= NNHC（= Z）NHR 2（I）的化合物，其中R 1 = H或低级烷基X =可还原的 芳族体系或可还原芳烷基Z = O，S或NHR 2 = H或下式的烷基氨基烷基：其中n为1至6的整数，R 3和R 3为 4独立地是低级烷基或一起形成含有1至2个杂原子的环烷基或杂环基的一部分，其中至少一个是氮; 并且所述杂原子中的第二个选自氮，氧和硫; 条件是当杂环的第二个杂原子是氮并形成哌嗪环时，它可以任选被与哌嗪环的第一氮上的化合物部分相同的取代基取代。 或者，当R 3为低级烷基时，R 4可以是R 1 C（X）= NNHC（= Z）NH（CH 2）n - 的第二组，其中R 1，X ，Z和n具有如上所定义的值，而所述第二组R 4与已经连接至带有第一组R 4的氮的基团相同。 X的环系可以选自许多醌类和杂环或杂环变体。