本发明公开了一种靶向载体、ATTRm疾病模型的构建方法及其应用，涉及疾病模型构建技术领域。本发明提供的靶向载体可以用于对非人哺乳动物的Ttr基因座的从Ttr起始密码子至Ttr终止密码子的区域进行删除替换，替换为含TTR基因c.191T＞C点突变位点相应的人TTR序列。由此构建的疾病模型在基因组层面完全复制临床ATTRm患者真实基因状态，组织器官层面表现出与临床患者一致的多组织器官沉积，完全模拟ATTRm基因突变致蛋白异常组织沉积的疾病特征，是ATTRm病理机制探索、ATTRm预防或治疗药物筛选、以及治疗方案探索的理想动物模型。此外，本发明提供的模型构建方法简单易行，易于推广应用。