公开(公告)号：CN110317849B

公开(公告)日：2020-12-08

申请号：CN201810275135.7

申请日：2018-03-30

申请人： 浙江大学 ,  苏州同力生物医药有限公司

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  施俊巍 ,  钱明心 ,  杨立荣

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸及其衍生物的方法，其包括：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(1)或外消旋6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(2)为底物，利用D‑氨基酸氧化酶立体选择性催化R型异构体，经氧化脱氢生成相应的亚胺酸，S型异构体未被催化保留在反应体系中，亚胺酸经亚胺酸还原剂作用生成外消旋底物，再在D‑氨基酸氧化酶的作用下被立体选择性催化其中的R型异构体，由此制备S型异构体。本发明方法产率可达75％～97.4％，ee值>99％，且具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、产率高、工艺相对简单等特点。

公开(公告)号：CN111254180A

公开(公告)日：2020-06-09

申请号：CN201811454845.2

申请日：2018-11-30

申请人： 浙江大学 ,  苏州同力生物医药有限公司

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  杨立荣 ,  施俊巍 ,  钱明心

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种酶法拆分制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的新方法，所述方法为：以外消旋1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸或其盐为底物，利用离体的D-氨基酸氧化酶或胞内表达D-氨基酸氧化酶的细胞作为催化剂，选择性催化(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸进行氧化脱氢反应，(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸未被催化，保留在反应体系中，由此制备获得(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸。所述(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸是降压药喹那普利的关键中间体。本发明反应收率>49％，ee值达99％，具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点。

公开(公告)号：CN111254170B

公开(公告)日：2023-04-28

申请号：CN201811454815.1

申请日：2018-11-30

申请人： 浙江大学 ,  苏州同力生物医药有限公司

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  杨立荣 ,  施俊巍 ,  钱明心

IPC分类号： C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种多酶耦合制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的方法，包括：以1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的外消旋体或1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸盐的外消旋体为底物，使该底物中(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸在氧化脱氢酶的催化作用下反应生成式(II)所示的亚胺酸；使所述式(II)所示的亚胺酸在哌啶酸还原酶与能够供给氢负离子的辅酶的存在下转化为所述(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸；本发明具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、转化率高等特点。

公开(公告)号：CN110835639B

公开(公告)日：2021-08-10

申请号：CN201810933649.7

申请日：2018-08-16

申请人： 苏州同力生物医药有限公司 ,  浙江大学

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  施俊巍 ,  钱明心 ,  杨立荣

IPC分类号： C12P17/12 ,  C12N15/70

摘要： 本发明公开了一种制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸及其衍生物的方法，包括：以所述式(I)所示的化合物的外消旋体或式(I)所示的化合物的盐的外消旋体为底物,使该底物中式(I)所示化合物的R型异构体在氧化脱氢酶的催化作用下反应生成式(II)所示的亚胺酸；使所述式(II)所示的亚胺酸在哌啶酸还原酶与能够供给氢负离子的辅酶的存在下转化为所述式(I)所示化合物的S型异构体；本发明具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、转化率高等特点。

公开(公告)号：CN112442523A

公开(公告)日：2021-03-05

申请号：CN201910793322.9

申请日：2019-08-27

申请人： 浙江大学 ,  苏州同力生物医药有限公司

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  杨立荣 ,  钱明心

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种酶法拆分制备(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸及其衍生物的新方法，所述方法为：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(1)或外消旋6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(2)为底物，利用离体的L‑哌啶酸氧化酶或胞内表达L‑哌啶酸氧化酶的细胞作为催化剂，选择性催化(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸或(S)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸的氧化脱氢反应，(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸或(R)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸未被催化，保留在反应体系中，由此制备获得(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸或(R)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸。本发明方法转化率高，ee值可达99％以上，具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点。

公开(公告)号：CN111254181B

公开(公告)日：2023-06-06

申请号：CN201811454875.3

申请日：2018-11-30

申请人： 苏州同力生物医药有限公司 ,  浙江大学

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  杨立荣 ,  施俊巍 ,  钱明心

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种化学酶法制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的方法，其包括：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸为底物，利用D‑氨基酸氧化酶立体选择性催化R型异构体，经氧化脱氢生成相应的亚胺酸，S型异构体未被催化保留在反应体系中，亚胺酸经亚胺酸还原剂作用生成外消旋底物，再在D‑氨基酸氧化酶的作用下被立体选择性催化其中的R型异构体，由此制备S型异构体。本发明方法反应收率可达80.6％以上，ee值>99％，且具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、产率高、工艺相对简单等特点。

公开(公告)号：CN111254180B

公开(公告)日：2023-04-28

申请号：CN201811454845.2

申请日：2018-11-30

申请人： 浙江大学 ,  苏州同力生物医药有限公司

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  杨立荣 ,  施俊巍 ,  钱明心

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种酶法拆分制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的新方法，所述方法为：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸或其盐为底物，利用离体的D‑氨基酸氧化酶或胞内表达D‑氨基酸氧化酶的细胞作为催化剂，选择性催化(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸进行氧化脱氢反应，(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸未被催化，保留在反应体系中，由此制备获得(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸。所述(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸是降压药喹那普利的关键中间体。本发明反应收率>49％，ee值达99％，具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点。

公开(公告)号：CN114364658A

公开(公告)日：2022-04-15

申请号：CN202080007560.3

申请日：2020-09-10

申请人： 苏州同力生物医药有限公司 ,  浙江大学

发明人： 钱明心 ,  汤灵娇 ,  居述云 ,  吴坚平 ,  杨立荣

IPC分类号： C07D217/14 ,  C07D471/04 ,  A61K31/4985 ,  A61P33/00 ,  C07D217/16 ,  A61P33/12

摘要： 一种制备和检测1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸的(R)或(S)构型及其组合物的方法并用于制备左旋吡喹酮及其关键中间体。其中以1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸酯的外消旋体为底物制备(R)或(S)酸，并通过高效液相色谱检测反应体系中(R)或(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸酯、(R)或(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸的含量；由上述方法制备的包括四种构型的组合物、左旋吡喹酮的关键中间体和左旋吡喹酮；上述方法能够从始至终实时监测反应体系进行的程度，以达到四种构型及含量的检测，确保目的产物手性纯度的质量控制，能够满足产品大规模产业化中手性分析的需求。

公开(公告)号：CN111254181A

公开(公告)日：2020-06-09

申请号：CN201811454875.3

申请日：2018-11-30

申请人： 苏州同力生物医药有限公司 ,  浙江大学

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  杨立荣 ,  施俊巍 ,  钱明心

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法，其包括：以外消旋1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸为底物，利用D-氨基酸氧化酶立体选择性催化R型异构体，经氧化脱氢生成相应的亚胺酸，S型异构体未被催化保留在反应体系中，亚胺酸经亚胺酸还原剂作用生成外消旋底物，再在D-氨基酸氧化酶的作用下被立体选择性催化其中的R型异构体，由此制备S型异构体。本发明方法反应收率可达80.6％以上，ee值>99％，且具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、产率高、工艺相对简单等特点。

公开(公告)号：CN112442523B

公开(公告)日：2024-06-21

申请号：CN201910793322.9

申请日：2019-08-27

申请人： 浙江大学 ,  苏州同力生物医药有限公司

发明人： 吴坚平 ,  居述云 ,  杨立荣 ,  钱明心

IPC分类号： C12P41/00 ,  C12P17/12

摘要： 本发明公开了一种酶法拆分制备(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸及其衍生物的新方法，所述方法为：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(1)或外消旋6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(2)为底物，利用离体的L‑哌啶酸氧化酶或胞内表达L‑哌啶酸氧化酶的细胞作为催化剂，选择性催化(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸或(S)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸的氧化脱氢反应，(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸或(R)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸未被催化，保留在反应体系中，由此制备获得(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸或(R)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸。本发明方法转化率高，ee值可达99％以上，具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点。