公开(公告)号：CN110372562B

公开(公告)日：2021-04-06

申请号：CN201910614068.1

申请日：2019-07-09

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 李超 ,  孙鹏 ,  田贝贝 ,  张欣

IPC分类号： C07D207/34

摘要： 本发明涉及一种BTK激酶抑制剂关键中间体的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。所述晶型为(R)‑1‑(1‑(叔丁氧酰基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑氰基‑4‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1H‑吡咯‑2‑甲酸乙酯晶型II。本发明所得到(R)‑1‑(1‑(叔丁氧酰基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑氰基‑4‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1H‑吡咯‑2‑甲酸乙酯晶型II具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，有利于储存和运输，同时能够将中间体高度提纯，得到纯度达99.7％以上的样品，对于BTK激酶抑制剂(R)‑4‑氨基‑1‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1,6‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]哒嗪‑7‑酮的质量控制具有重要的意义，并且制备工艺简单，适宜工业化的规模生产。

公开(公告)号：CN106478519B

公开(公告)日：2018-12-11

申请号：CN201610885072.8

申请日：2016-10-10

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 王治国 ,  宋艳红 ,  马秀娟 ,  田贝贝 ,  李世江 ,  李超 ,  李强 ,  李涛

IPC分类号： C07D239/42

摘要： 本发明公开了一种2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶的制备方法，以4,6‑二羟基‑2‑甲基嘧啶、三氯氧磷、氨化试剂等为原料，经过两步反应得到目的产物2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶。本发明操作简便，综合收率为81％以上，较现有68％左右的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

公开(公告)号：CN108440388A

公开(公告)日：2018-08-24

申请号：CN201810488212.7

申请日：2018-05-21

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 王治国 ,  宋艳红 ,  马秀娟 ,  田贝贝 ,  孙鹏 ,  李超 ,  李涛 ,  张欣

IPC分类号： C07D211/22

CPC分类号： C07D211/22 ,  C07B2200/07

摘要： 本发明提供一种(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，所述制备方法以2-溴-6-氟苯甲醛和格式试剂为原料经过格式反应和脱保护反应制备得到4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而后通过手性拆分试剂拆分制备得到光学活性ee值高达99％的手性化合物(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，方便后续利用该具有手性的中间体制备咪唑并异吲哚类衍生物，以避免在制备的最后一步进行手性制备的问题；该制备路线中，不使用有机锂等高危险性高毒性的物质，整个制备过程的条件温和，操作简单，易于实现，有利于大规模生产。

公开(公告)号：CN112457272B

公开(公告)日：2022-04-19

申请号：CN202011389940.6

申请日：2020-12-02

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 杨红侠 ,  边奕澄 ,  田贝贝 ,  吴保平 ,  李涛

IPC分类号： C07D285/08

摘要： 本发明公开了(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑氨基)甲酸苯酯的制备方法，属于医药中间体合成领域。从O‑甲基异脲盐酸盐(1)出发，经过氯代反应得到中间体(2)；接着中间体(2)在镱催化剂下与硫氰酸盐关环得到中间体(3)，最后中间体(3)与苯酚盐在CDI存在下反应得到(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑氨基)甲酸苯酯。该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。

公开(公告)号：CN112679411A

公开(公告)日：2021-04-20

申请号：CN202011643602.0

申请日：2020-12-31

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 李涛 ,  边奕澄 ,  田贝贝 ,  石磊 ,  吴保平 ,  张欣 ,  孙鹏

IPC分类号： C07D209/52 ,  C07C303/32 ,  C07C309/04

摘要： 本发明公开了(3aR,5S,6aS)‑5‑(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，属于医药中间体合成领域。从(3aR,7aS)‑N‑Boc‑3A,4,7,7A‑四氢异吲哚(1)出发，经过氧化反应得到中间体(2)；随后中间体(2)关环反应得到中间体(3)；接着中间体(3)还原胺化反应得到中间体(4)；最后中间体(4)氢化脱苄并成盐得到(3aR,5S,6aS)‑5‑(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯甲磺酸盐。该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。

公开(公告)号：CN107827869B

公开(公告)日：2020-03-27

申请号：CN201711179860.6

申请日：2017-11-23

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 王治国 ,  宋艳红 ,  马秀娟 ,  田贝贝 ,  李世江 ,  李超 ,  李强 ,  李涛 ,  张欣

IPC分类号： C07D401/04

摘要： 本发明公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法。以N‑(5‑溴‑吡啶‑2‑)‑2,2‑二甲基丙酰胺、N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮、雷尼镍等为原料，经过三步反应得到目的产物4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。本发明工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高，环境友好，综合收率为82％以上，较现有工艺42％的收率，具有显著的提升，且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

公开(公告)号：CN109081826A

公开(公告)日：2018-12-25

申请号：CN201811165468.0

申请日：2018-09-30

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 李开 ,  孙鹏 ,  李超 ,  田贝贝

IPC分类号： C07D347/00

摘要： 本发明公开了一种2-碘酰基苯甲酸的制备方法。以2-碘苯甲酸、过硫酸氢钾等为原料，经过一步反应得到目的产物2-碘酰基苯甲酸。本发明工艺操作简便稳定，产物容易分离、收率高，产品纯度99.5％以上。且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

公开(公告)号：CN107827869A

公开(公告)日：2018-03-23

申请号：CN201711179860.6

申请日：2017-11-23

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 王治国 ,  宋艳红 ,  马秀娟 ,  田贝贝 ,  李世江 ,  李超 ,  李强 ,  李涛 ,  张欣

IPC分类号： C07D401/04

摘要： 本发明公开了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。以N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、雷尼镍等为原料，经过三步反应得到目的产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。本发明工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高，环境友好，综合收率为82％以上，较现有工艺42％的收率，具有显著的提升，且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

公开(公告)号：CN106632077A

公开(公告)日：2017-05-10

申请号：CN201610886238.8

申请日：2016-10-10

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 王治国 ,  宋艳红 ,  马秀娟 ,  田贝贝 ,  李世江 ,  李超 ,  李强 ,  李涛

IPC分类号： C07D239/42

CPC分类号： C07D239/42

摘要： 本发明公开了一种2‑氨基‑4‑溴嘧啶的制备方法，以尿嘧啶、三溴氧磷、氨化试剂等为原料，经过两步反应得到目的产物2‑氨基‑4‑溴嘧啶。本发明操作简便、提纯方便、收率高、成本低，适合工业化规模生产。

公开(公告)号：CN111302945B

公开(公告)日：2023-06-13

申请号：CN202010110332.0

申请日：2020-02-21

申请人： 上海再启生物技术有限公司

发明人： 孙鹏 ,  边奕澄 ,  田贝贝 ,  李超 ,  石磊 ,  吴保平 ,  张欣 ,  李涛

IPC分类号： C07C201/12 ,  C07C201/16 ,  C07C205/60

摘要： 本发明公开了3‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法，属于医药中间体合成领域。从3‑烷氧基‑4‑乙酰氧基苯甲醛(1)出发，经过硝化反应得到中间体(2)；中间体(2)随后脱去乙酰基得到中间体(3)，接着甲基化得到中间体(4)，中间体(4)然后氧化得到中间体(5)；中间体(5)脱保护，然后重结晶除去异构体后得到3‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸(6)。该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产。