公开(公告)号：CN114751852A

公开(公告)日：2022-07-15

申请号：CN202210567658.5

申请日：2022-05-23

申请人： 山西库邦生物医药科技有限公司

发明人： 齐晓明 ,  李圆圆 ,  袁润波 ,  罗永锋

IPC分类号： C07D209/08 ,  C07C51/41 ,  C07C59/255

摘要： 本发明公开了一种西咯多辛关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。吲哚啉与三氯乙腈付克反应得到化合物1；溴代得到化合物2；接着与2‑(3‑溴丙氧基)四氢‑2H‑吡喃取代得到化合物3；然后与(S)‑环氧丙烷或(R)‑环氧丙烷超低温下亲核加成得到化合物4；接着与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应得到化合物5(构型翻转)或与对甲苯磺酰氯酯化，与邻苯二甲酰亚胺钾盐在无机碱条件下得到化合物5；随后通过水合肼还原得到化合物6；随后通过对甲苯磺酸脱四氢吡喃保护得到化合物7；在碱性条件下氨基Boc保护得到化合物8；与苯甲酰氯酯化得到化合物9；与盐酸脱Boc保护得到化合物10；与L‑酒石酸成盐得到化合物11。与现有工艺相比，本发明避免了7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基和5位氨基通过硝基或还原胺化引入，无需使用Pd/Pt/Zn等重金属；整体步骤连续操作增加，大幅降低了西咯多辛中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

公开(公告)号：CN114751852B

公开(公告)日：2023-09-15

申请号：CN202210567658.5

申请日：2022-05-23

申请人： 山西库邦生物医药科技有限公司

发明人： 齐晓明 ,  李圆圆 ,  袁润波 ,  罗永锋

IPC分类号： C07D209/08 ,  C07C51/41 ,  C07C59/255

摘要： 本发明公开了一种西咯多辛关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。吲哚啉与三氯乙腈付克反应得到化合物1；溴代得到化合物2；接着与2‑(3‑溴丙氧基)四氢‑2H‑吡喃取代得到化合物3；然后与(S)‑环氧丙烷或(R)‑环氧丙烷超低温下亲核加成得到化合物4；接着与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应得到化合物5(构型翻转)或与对甲苯磺酰氯酯化，与邻苯二甲酰亚胺钾盐在无机碱条件下得到化合物5；随后通过水合肼还原得到化合物6；随后通过对甲苯磺酸脱四氢吡喃保护得到化合物7；在碱性条件下氨基Boc保护得到化合物8；与苯甲酰氯酯化得到化合物9；与盐酸脱Boc保护得到化合物10；与L‑酒石酸成盐得到化合物11。与现有工艺相比，本发明避免了7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基和5位氨基通过硝基或还原胺化引入，无需使用Pd/Pt/Zn等重金属；整体步骤连续操作增加，大幅降低了西咯多辛中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。