公开(公告)号：US20110286960A1

公开(公告)日：2011-11-24

申请号：US13126929

申请日：2009-11-02

申请人： Oded Vainas ,  Vladimir Vainstein ,  Ori Inbar ,  Marina Kleiman ,  Radel Ben-av ,  Zvia Agur

发明人： Oded Vainas ,  Vladimir Vainstein ,  Ori Inbar ,  Marina Kleiman ,  Radel Ben-av ,  Zvia Agur

IPC分类号： A61K38/19 ,  A61P37/00 ,  G06G7/60 ,  A61P35/00

CPC分类号： A61K45/06 ,  A61K38/193 ,  G16C20/30 ,  A61K2300/00

摘要： Neutropenia is the dose-limiting toxicity of the tri-weekly docetaxel (Taxotere®) schedule. Here, we evaluate in Metastatic Breast Cancer (MBC) patients (N=38) a computerized method for predicting docetaxel-induced neutropenia, and use the model to identify improved docetaxel and Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) regimens. Pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) models were created and simulated concomitantly with a mathematical granulopoiesis model. Individual baseline neutrophil counts and docetaxel schedules served as inputs. Our trial validated the model accuracy in predicting nadir timings (r=0.99), grade 3/4 neutropenia (86% success) and neutrophil profiles (r=0.62). Model was robust to CYP3A-induced variability, except for slightly less accurate grade 3/4 neutropenia predictions. Simulations confirm smaller toxicity of the weekly docetaxel regimen than the tri-weekly one, and suggest an optimal G-CSF support for alleviating neutropenia, 60 μg/day QD×3, 6-7 days post-docetaxel, administered tri- and bi-weekly, and 4 days post weekly docetaxel>33 mg/m2.

摘要翻译： 中性粒细胞减少是三周多西他赛（Taxotere®）计划的剂量限制性毒性。 在这里，我们评估转移性乳腺癌（MBC）患者（N = 38）一种预测多西紫杉醇诱导的中性粒细胞减少的计算机化方法，并使用该模型来鉴定改良的多西他赛和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）方案。 药物动力学/药效学（PK / PD）模型被创建并模拟与数学粒子学模型。 单个基线嗜中性粒细胞计数和多西他赛计划作为输入。 我们的试验验证了模型准确性预测最低点时间（r = 0.99），3/4级中性粒细胞减少（86％成功）和嗜中性粒细胞分布（r = 0.62）。 模型对CYP3A诱导的变异性是稳健的，除了稍微不太准确的3/4级中性粒细胞减少预测。 模拟证实每周多西紫杉醇方案的毒性小于三周一次，并建议最佳的G-CSF支持减轻中性粒细胞减少，60μg/天QD×3,6-天后多西紫杉醇，给予三 - 和二 - 每周，每周多西紫杉醇> 33 mg / m2。