公开(公告)号：US06849735B1

公开(公告)日：2005-02-01

申请号：US09602048

申请日：2000-06-23

申请人： Alvin J. Glasky ,  Heinrich Bollinger ,  Hans Rudolf Müller

发明人： Alvin J. Glasky ,  Heinrich Bollinger ,  Hans Rudolf Müller

IPC分类号： A61P25/28 ,  C07D233/88 ,  C07D233/90 ,  C07D473/30

CPC分类号： C07D233/90 ,  C07D473/30

摘要： An improved method of synthesis of a 9-substituted hypoxanthine derivative comprises the steps of: (1) reacting aminocyanacetamide with triethyl orthoformate to form an imidoester derivative of aminocyanacetamide; (2) forming a compound having a reactive amino group on a hydrocarbyl moiety, the hydrocarbyl moiety being linked through an amide group to a physiologically active moiety or an esterified derivative of a physiologically active moiety including therein an esterified benzoyl group; (3) reacting the imidoester with the compound having the reactive amino group on the hydrocarbyl moiety to form a derivative of aminoimidazole-4-carboxamide substituted at the 1-position with a hydrocarbyl moiety linked through an amide group to a physiologically active moiety including therein an optionally esterified benzoyl group; (4) forming the six-membered heterocyclic ring of the purine moiety of the hypoxanthine by reacting the derivative of 5-aminoimidazole-4-carboxamide formed in step (3) with triethyl orthoformate to form a 9-substituted hypoxanthine compound substituted at the 9-position with a hydrocarbyl moiety linked through an amide group to a physiologically active moiety including therein an optionally esterified benzoyl group; and (5) hydrolyzing the ester of the optionally esterified benzoyl group if present.

摘要翻译： 合成9-取代的次黄嘌呤衍生物的改进方法包括以下步骤：（1）使氨基异氰酸乙酰胺与原甲酸三乙酯反应，形成氨基异氰酸乙酰胺的酰亚胺酯衍生物; （2）在烃基部分上形成具有反应性氨基的化合物，烃基部分通过酰胺基与生理活性部分或生理活性部分的酯化衍生物连接，其中包括酯化苯甲酰基; （3）使酰亚胺酯与在烃基部分上具有反应性氨基的化合物反应，以形成在1-位取代的氨基咪唑-4-甲酰胺的衍生物，其中烃基部分通过酰胺基团连接到包括其中的生理活性部分 任选酯化的苯甲酰基; （4）通过使步骤（3）中形成的5-氨基咪唑-4-甲酰胺的衍生物与原甲酸三乙酯反应形成在9位被取代的9-取代的次黄嘌呤化合物，形成次黄嘌呤嘌呤部分的六元杂环 - 具有通过酰胺基团连接到生理活性部分的烃基部分，其中包括任选酯化的苯甲酰基; 和（5）水解任意酯化的苯甲酰基的酯（如果存在）。

公开(公告)号：US06407237B1

公开(公告)日：2002-06-18

申请号：US09505984

申请日：2000-02-16

申请人： Alvin J. Glasky ,  Heinrich Bollinger ,  Hans Rudolf Müller

发明人： Alvin J. Glasky ,  Heinrich Bollinger ,  Hans Rudolf Müller

IPC分类号： C07D47330

CPC分类号： C07D473/30

摘要： The bifunctional compound N-4-carboxyphenyl-3-(6-oxohydropurin-9-yl) propanamide monopotassium salt occurs in a number of crystal forms which differ in their stability. Of these forms, the most stable is designated Type I, which is a monopotassium salt monohydrate in which the water is held as water of crystallization. Other crystalline forms, designated Type II and Type III, convert to Type I. Methods are disclosed for the synthesis of Type I and for the conversion of Type II or Type III to Type I.

摘要翻译： 双官能化合物N-4-羧基苯基-3-（6-氧代氢嘌呤-9-基）丙酰胺单钾盐以稳定性不同的多种晶体形式存在。 在这些形式中，最稳定的是指定为I型的单钾盐一水合物，其中水被保持为结晶水。 其他指定为II型和III型的结晶形式转化为I型。公开了合成I型和II型或III型转化为I型的方法。

公开(公告)号：US06194600B1

公开(公告)日：2001-02-27

申请号：US09475265

申请日：1999-08-26

申请人： Hans Rudolf Müller ,  Heinrich Bollinger ,  Peter Schwaninger ,  Martin Kurz

发明人： Hans Rudolf Müller ,  Heinrich Bollinger ,  Peter Schwaninger ,  Martin Kurz

IPC分类号： C07C25500

CPC分类号： C07C253/30 ,  C07C255/28

摘要： With the present method, a process which can be employed industrially can be used for the first time for the direct production of aminocyanoacetamide. The method is based on the reaction of cyanoacetamide with nitrites to form nitrosocyanoacetamide at a pH of around 2 and on the subsequent catalytic hydrogenation of nitrosocyanoacetamide to form aminocyanoacetamide.

摘要翻译： 采用本发明的方法，可以在工业上应用的方法首次用于直接生产氨基氰乙酰胺。 该方法是基于氰基乙酰胺与亚硝酸盐反应形成亚硝基氰基乙酰胺，pH值约为2，随后催化氢化亚硝基氰乙酰胺，形成氨基氰乙酰胺。

公开(公告)号：US06271374B1

公开(公告)日：2001-08-07

申请号：US09013266

申请日：1998-01-26

申请人： Hans Rudolf Müller ,  Martin Ulmann ,  Rudolf Moser ,  Thomas Ammann

发明人： Hans Rudolf Müller ,  Martin Ulmann ,  Rudolf Moser ,  Thomas Ammann

IPC分类号： C07D47504

CPC分类号： C07D475/04

摘要： Pure and extremely stable crystalline (6S)- and (6R)-tetrahydrofolic acids, absolutely inert even when exposed to air and elevated temperature without stabilizers being added, are prepared by a crystallization process at a pH of ≧3.5 for the preparation of crystalline (6S)-tetrahydrofolic acid and at a pH of ≧2 for the preparation of crystalline (6R)-tetrahydrofolic acid.

摘要翻译： 纯度和非常稳定的结晶（6S） - 和（6R） - 四氢叶酸，即使暴露于空气和高温下也绝对是惰性的，没有添加稳定剂，通过结晶过程制备pH> 3.5，用于制备结晶 （6S） - 四氢叶酸，pH> = 2，用于制备结晶（6R） - 四氢叶酸。

公开(公告)号：US06596721B2

公开(公告)日：2003-07-22

申请号：US09755072

申请日：2001-01-08

申请人： Hans Rudolf Müller ,  Martin Ulmann ,  Rudolf Moser ,  Thomas Ammann

发明人： Hans Rudolf Müller ,  Martin Ulmann ,  Rudolf Moser ,  Thomas Ammann

IPC分类号： C07D47504

CPC分类号： C07D475/04

摘要： Pure and extremely stable crystalline (6R)-tetrahydrofolic acids, absolutely inert even when exposed to air and elevated temperature without stabilizers being added, are prepared by a crystallization process at a pH of ≧2.

摘要翻译： 纯度极为稳定的结晶（6R） - 四氢叶酸，即使暴露在空气中也是绝对惰性的，而在没有添加稳定剂的情况下升高温度，通过在pH => 2的结晶过程制备。