公开(公告)号：US20140121214A1

公开(公告)日：2014-05-01

申请号：US14032994

申请日：2013-09-20

申请人： D. Wade Clapp ,  David Ingram ,  Feng-Chun Yang

发明人： D. Wade Clapp ,  David Ingram ,  Feng-Chun Yang

IPC分类号： C07D401/14

CPC分类号： A61K31/506 ,  A61K31/505 ,  C07D401/14

摘要： Germline mutations in the NF1 tumor suppressor gene cause Von Recklinghausen's neurofibromatosis type 1 (NF1), a common genetic disorder of the nervous system characterized by plexiform neurofibroma development. Using adoptive transfer of hematopoietic cells, we establish that NF1 heterozygosity of bone marrow derived cells in the tumor microenvironment is sufficient to allow neurofibroma progression in the context of Schwann cell nullizygosity. Further, genetic or pharmacologic attenuation of the c-kit signaling pathway in hematopoietic cells greatly diminishes neurofibroma initiation and progression. These studies identify haploinsufficient hematopoietic cells and the c-kit receptor as therapeutic targets for preventing plexiform neurofibromas and implicate mast cells as critical mediators of tumor initiation. Administering therapeutically effective doses of a tyrosine kinase inhibitor such as the compound imatinib mesylate to a patient in need thereof to treat tumors in a human patient afflicted with plexiform neurofibroma.

摘要翻译： NF1肿瘤抑制基因中的种系突变导致Von Recklinghausen的神经纤维瘤病1型（NF1），其是以丛状神经纤维瘤发育为特征的神经系统的常见遗传疾病。 使用造血细胞的过继转移，我们确定了在肿瘤微环境中的骨髓衍生细胞的NF1杂合性足以允许神经纤维瘤在施万细胞无效的情况下进展。 此外，造血细胞中c-kit信号通路的遗传或药理学减弱大大减少了神经纤维瘤的起始和进展。 这些研究将单倍体造血细胞和c-kit受体鉴定为预防丛状神经纤维瘤和牵连肥大细胞作为肿瘤起始的关键介质的治疗靶点。 将治疗有效剂量的酪氨酸激酶抑制剂如化合物甲磺酸伊马替尼施用于有需要的患者以治疗患有丛状神经纤维瘤的人类患者中的肿瘤。