本发明公开了一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的新方法，属于药物合成技术领域。其包括如下步骤：（1）将原料7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸（7-ANCA）的7位氨基进行Boc保护后与特戊酸碘甲酯反应，然后脱除Boc保护基得到中间体7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯（7-ANCA-POM）。（2）将N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸（Boc-L-Ala）和氨噻肟酸（ATMA）进行缩合反应，得到中间体2-(2-N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙酰氨基-噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸（Boc-L-Ala-ATMA）。（3）将中间体Boc-L-Ala-ATMA活化后和中间体7-ANCA-POM进行缩合反应，脱除Boc保护基制备得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯盐酸盐（CZX-AP-HCl，Ⅰ）。该方法采用了汇聚式合成路线，操作简便，工艺条件温和，产品质量高，成本低，同时避免了现有工艺中使用AE活性酯所造成的苯并噻唑残留问题，是一种较好的适合工业化生产的合成路线。