公开(公告)号：CN102464605A

公开(公告)日：2012-05-23

申请号：CN201010544778.0

申请日：2010-11-16

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 薛明明 ,  宋艳民 ,  马建义 ,  姜鲁勇 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D211/38

摘要： 本发明涉及一种制备4-硝基-哌啶衍生物的新方法，主要解决目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。本发明以4-Boc-哌啶酮为起始原料，用臭氧氧化的方法得到硝基化合物。第一步：4-Boc-哌啶酮为起始原料，用碳酸钾做碱，乙醇作溶剂，加热条件下，与盐酸羟胺反应得到4-肟基-哌啶衍生物；第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下，与氰基硼氢化钠反应，将肟还原为羟基胺；第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛和氯化钙在氯仿中回流生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂，在-78℃下通臭氧至反应结束，得到目标产物，本发明获得的4-硝基-哌啶衍生物为许多药物合成和螺环化合物的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN102060749A

公开(公告)日：2011-05-18

申请号：CN200910201786.2

申请日：2009-11-12

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 薛明明 ,  陈鹏飞 ,  宋艳民 ,  郭爱新 ,  马建义 ,  姜鲁勇 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D211/16

摘要： 本发明涉及2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物的新的合成方法，此方法解决了目前合成工艺金属催化的收率不稳定、污染大，难纯化，收率低等缺点。本发明的制备方法包括以下步骤：第一步反应：以哌啶甲醛衍生物为起始原料，用苄基三甲基氢氧化铵做碱，在经过与丙烯腈反应得到4-丙腈-4-甲醛基哌啶衍生物；第二步反应，上一步产品在乙醇溶液中，室温下，与硼氢化钠反应，将醛还原为醇；第三步反应，用4-二甲氨基吡啶为催化剂，在室温下，还原后的醇和对甲基苯磺酰氯反应保护羟基；第四步反应，在-78℃～室温下，第三步反应产物和六甲基硅胺锂反应关环得到2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物。本发明获得的2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN102060749B

公开(公告)日：2013-07-10

申请号：CN200910201786.2

申请日：2009-11-12

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 薛明明 ,  陈鹏飞 ,  宋艳民 ,  郭爱新 ,  马建义 ,  姜鲁勇 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D211/16

摘要： 本发明涉及2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物的新的合成方法，此方法解决了目前合成工艺金属催化的收率不稳定、污染大，难纯化，收率低等缺点。本发明的制备方法包括以下步骤：第一步反应：以哌啶甲醛衍生物为起始原料，用苄基三甲基氢氧化铵做碱，在经过与丙烯腈反应得到4-丙腈-4-甲醛基哌啶衍生物；第二步反应，上一步产品在乙醇溶液中，室温下，与硼氢化钠反应，将醛还原为醇；第三步反应，用4-二甲氨基吡啶为催化剂，在室温下，还原后的醇和对甲基苯磺酰氯反应保护羟基；第四步反应，在-78℃～室温下，第三步反应产物和六甲基硅胺锂反应关环得到2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物。本发明获得的2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。