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公开(公告)号：CN110563628B
公开(公告)日：2022-04-05
申请号：CN201910787617.5
申请日：2019-08-26
申请人： 北京嘉林药业股份有限公司 , 天津大学
IPC分类号： C07D207/34
摘要： 本发明涉及一种双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法，所述方法包括如下步骤：第一步一定温度下，向结晶器中加入溶解阿托伐他汀钙达到饱和的溶液，再加入阿托伐他汀钙粉末悬浮作为晶种，然后将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂按照溶液中溶剂的比例同时加入溶液中完成溶析结晶过程，最后降温至20℃，离心、洗涤，得到阿托伐他汀钙在混合溶剂中的晶型；第二步将第一步中所得到的滤饼分散于搅拌釜结晶器的纯水中或含水量较高的混合溶剂中，在一定温度下悬浮转晶，然后降温至20℃，经过滤、纯水洗涤和干燥，从而得到I晶型阿托伐他汀钙。
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公开(公告)号：CN110668990A
公开(公告)日：2020-01-10
申请号：CN201910862145.5
申请日：2019-09-12
申请人： 天津大学 , 北京嘉林药业股份有限公司
IPC分类号： C07D207/34
摘要： 本发明涉及一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法。取阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶剂加入结晶器，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，保持溶液温度为常温，使用超声将晶体颗粒分散，然后升温至溶析过程的温度；将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂两种溶液同时加入到上述晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的溶剂组成基本保持不变；继续向结晶器中加入反溶剂，然后保温悬浮；将溶液温度降至常温，再经过滤、纯水洗涤和干燥，获得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末。该粉末的晶体颗粒呈长棒状，其纵向尺寸不大于30μm，截面尺寸不大于5μm。生产周期短，溶剂的成本低廉，操作简单，适宜于工业化生产。
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公开(公告)号：CN110563628A
公开(公告)日：2019-12-13
申请号：CN201910787617.5
申请日：2019-08-26
申请人： 北京嘉林药业股份有限公司 , 天津大学
IPC分类号： C07D207/34
摘要： 本发明涉及一种双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法，所述方法包括如下步骤：第一步一定温度下，向结晶器中加入溶解阿托伐他汀钙达到饱和的溶液，再加入阿托伐他汀钙粉末悬浮作为晶种，然后将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂按照溶液中溶剂的比例同时加入溶液中完成溶析结晶过程，最后降温至20℃，离心、洗涤，得到阿托伐他汀钙在混合溶剂中的晶型；第二步将第一步中所得到的滤饼分散于搅拌釜结晶器的纯水中或含水量较高的混合溶剂中，在一定温度下悬浮转晶，然后降温至20℃，经过滤、纯水洗涤和干燥，从而得到I晶型阿托伐他汀钙。
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公开(公告)号：CN110668990B
公开(公告)日：2022-04-19
申请号：CN201910862145.5
申请日：2019-09-12
申请人： 天津大学 , 北京嘉林药业股份有限公司
IPC分类号： C07D207/34
摘要： 本发明涉及一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法。取阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶剂加入结晶器，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，保持溶液温度为常温，使用超声将晶体颗粒分散，然后升温至溶析过程的温度；将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂两种溶液同时加入到上述晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的溶剂组成基本保持不变；继续向结晶器中加入反溶剂，然后保温悬浮；将溶液温度降至常温，再经过滤、纯水洗涤和干燥，获得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末。该粉末的晶体颗粒呈长棒状，其纵向尺寸不大于30μm，截面尺寸不大于5μm。生产周期短，溶剂的成本低廉，操作简单，适宜于工业化生产。
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公开(公告)号：CN111423334B
公开(公告)日：2022-12-06
申请号：CN202010276376.0
申请日：2020-04-09
申请人： 天津大学 , 宜兴市天石饲料有限公司
IPC分类号： C07C227/42 , C07C229/12
摘要： 一种制备立方状无水甜菜碱晶体的方法；采用过沸爆发成核法。将无水甜菜碱粉末加入结晶器，再向结晶器中加入溶剂，升温使粉末完全溶解，溶液的温度达到结晶体系的沸点；迅速降温，结晶体系中有晶核析出时，再次向结晶器中投入少量无水甜菜碱粉末，促使结晶体系爆发式析出晶核；继续将溶液温度降至室温；降温至终点温度后，过滤和洗涤晶体，再进行干燥，获得立方状无水甜菜碱晶体产品。本发明的结晶方法是通过在降温过程中控制爆发式成核过程和降温过程来控制晶体的生长过程的，这两个重要过程也组成了本申请中的结晶方法‑过沸爆发成核法。该方法彻底改变了无水甜菜碱晶体的片状晶习，操作时间短，生产效率高，从而更有利于工业化生产。
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公开(公告)号：CN112321441B
公开(公告)日：2022-04-15
申请号：CN202011098017.7
申请日：2020-10-14
申请人： 天津大学 , 宜兴市天石饲料有限公司
IPC分类号： C07C227/42 , C07C229/12 , B01D9/02
摘要： 本发明涉及一种增加无水甜菜碱片状晶体厚度的蒸发结晶方法。采用过沸蒸发法，向结晶釜中加入无水甜菜碱粉末和溶剂，升温使粉末溶解，保持溶液温度处于70～85℃蒸发结晶，接近或达到结晶体系沸点温度，使搅拌桨扫过的区域不断气化来提高蒸发速率，气液界面附近的液层区析出较厚的片状晶核，在晶核的生长过程中，其尺寸在不断增加，但各几何形状不再发生变化，最终将会形成更厚的片状晶体；蒸发过程结束后，将溶液温度降至室温，过滤、洗涤和干燥晶体，从而获得松堆密度更大的无水甜菜碱晶体产品。本申请的蒸发结晶方法保留了传统蒸发结晶方法的优点，单次结晶过程的产率通过控制蒸发量进行调节，回收率和生产效率高，有利于降低成本和实现工业化生产。
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公开(公告)号：CN112156494B
公开(公告)日：2022-05-17
申请号：CN202011099176.9
申请日：2020-10-14
申请人： 天津大学 , 宜兴市天石饲料有限公司
IPC分类号： B01D9/02 , B01D1/00 , C07C227/42 , C07C229/12
摘要： 本发明涉及适用于具有片状晶习物质的蒸发结晶系统。该系统主要由结晶釜和冷凝器两个部分构成，冷凝器设置在结晶釜封头的上方，两部分通过保温直管相连；保温直管上端与冷凝器中下端相连，上端管口与冷凝器内壁面距离为1～10mm；冷凝器下端通过竖直向下的管道与收集器相连，收集器与冷凝器通过旁路管道相通，其中旁路管道与冷凝器的连接处保持水平；冷凝器的上方通过管路与大气相通。蒸发结晶过程中，溶剂蒸气从结晶釜上升到冷凝器，在冷凝器中转变为液体流入收集器；蒸发结晶系统中无抽真空部分，使得结晶釜中压力高于常压，溶液保持较高的温度，所得片状晶体的厚度显著增加，晶体颗粒的松堆密度明显提高，解决了片状晶体易破碎的问题。
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公开(公告)号：CN112321441A
公开(公告)日：2021-02-05
申请号：CN202011098017.7
申请日：2020-10-14
申请人： 天津大学 , 宜兴市天石饲料有限公司
IPC分类号： C07C227/42 , C07C229/12 , B01D9/02
摘要： 本发明涉及一种增加无水甜菜碱片状晶体厚度的蒸发结晶方法。采用过沸蒸发法，向结晶釜中加入无水甜菜碱粉末和溶剂，升温使粉末溶解，保持溶液温度处于70～85℃蒸发结晶，接近或达到结晶体系沸点温度，使搅拌桨扫过的区域不断气化来提高蒸发速率，气液界面附近的液层区析出较厚的片状晶核，在晶核的生长过程中，其尺寸在不断增加，但各几何形状不再发生变化，最终将会形成更厚的片状晶体；蒸发过程结束后，将溶液温度降至室温，过滤、洗涤和干燥晶体，从而获得松堆密度更大的无水甜菜碱晶体产品。本申请的蒸发结晶方法保留了传统蒸发结晶方法的优点，单次结晶过程的产率通过控制蒸发量进行调节，回收率和生产效率高，有利于降低成本和实现工业化生产。
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公开(公告)号：CN111440081A
公开(公告)日：2020-07-24
申请号：CN202010276375.6
申请日：2020-04-09
申请人： 天津大学 , 宜兴市天石饲料有限公司
IPC分类号： C07C227/42 , C07C229/12
摘要： 本发明涉及一种制备粒度超均一的无水甜菜碱晶体的方法，采用过沸爆发成核-降温循环法。将无水甜菜碱粉末加入结晶器，再向结晶器中加入溶剂，升温使粉末完全溶解，溶液的温度达到结晶体系的沸点；迅速降温，结晶体系中有晶核析出时，再次向结晶器中投入少量无水甜菜碱粉末，促使结晶体系爆发式析出晶核；继续将溶液温度降至室温；降至终点温度后暂不过滤，再次向结晶器中加入无水甜菜碱粉末，升温使甜菜碱粉末溶解，溶液的温度达到结晶体系的沸点温度，然后降至室温；反复重复这样的升降温操作，直至处于20～60目的晶体质量不低于晶体总质量的99％为止；降至终点温度后，过滤和洗涤晶体，再进行干燥，获得粒度超均一的无水甜菜碱晶体产品。
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公开(公告)号：CN111423334A
公开(公告)日：2020-07-17
申请号：CN202010276376.0
申请日：2020-04-09
申请人： 天津大学 , 宜兴市天石饲料有限公司
IPC分类号： C07C227/42 , C07C229/12
摘要： 一种制备立方状无水甜菜碱晶体的方法；采用过沸爆发成核法。将无水甜菜碱粉末加入结晶器，再向结晶器中加入溶剂，升温使粉末完全溶解，溶液的温度达到结晶体系的沸点；迅速降温，结晶体系中有晶核析出时，再次向结晶器中投入少量无水甜菜碱粉末，促使结晶体系爆发式析出晶核；继续将溶液温度降至室温；降温至终点温度后，过滤和洗涤晶体，再进行干燥，获得立方状无水甜菜碱晶体产品。本发明的结晶方法是通过在降温过程中控制爆发式成核过程和降温过程来控制晶体的生长过程的，这两个重要过程也组成了本申请中的结晶方法-过沸爆发成核法。该方法彻底改变了无水甜菜碱晶体的片状晶习，操作时间短，生产效率高，从而更有利于工业化生产。
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