公开(公告)号：CN113173888A

公开(公告)日：2021-07-27

申请号：CN202110468784.0

申请日：2021-04-28

申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司

发明人： 高占文 ,  郑长春 ,  张洋民 ,  寇韩旭 ,  许敏

IPC分类号： C07D239/47

摘要： 本发明涉及药品生产技术领域，提供了一种替格瑞洛杂质A及其制备方法。本发明提供的替格瑞洛杂质A化学名称为4‑羟基乙氧基‑6‑氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶，是替格瑞洛制备过程中反应原料和反应试剂发生副反应生成的一个杂质，是本发明发现的一个新杂质。该杂质可用于替格瑞洛的工艺开发研究、生产质量控制，以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。本发明以DBU作为催化剂，将4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，将缩合反应液进行提纯，即可得到替格瑞洛杂质A。本发明中的缩合反应转化率高，且副反应少，杂质少，通过提纯容易制备得到高纯度的4‑羟基乙氧基‑6‑氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶。

公开(公告)号：CN114920749B

公开(公告)日：2024-08-16

申请号：CN202210624983.0

申请日：2022-06-02

申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司

发明人： 高占文 ,  刘霄 ,  孙明纯 ,  王喃喃 ,  张洋民

IPC分类号： C07D487/08

摘要： 本发明属于药物化合物技术领域，提供了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明以(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，在10％钯碳、氢气下进行甲基化反应，提高了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的反应收率。进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小，得到了高纯度的目标物质。实施例数据表明：(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％，纯度为98.646～99.145％。

公开(公告)号：CN118084879A

公开(公告)日：2024-05-28

申请号：CN202410210681.8

申请日：2024-02-26

申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司

发明人： 高占文 ,  孙明纯 ,  臧文超 ,  张洋民

IPC分类号： C07D405/12

摘要： 本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体TK‑1母液中回收中间体TK‑1的方法。本发明将TK‑1结晶母液进行浓缩，得到浓缩母液；将浓缩母液搅拌析晶后固液分离，所得固体产物干燥后溶解于乙腈中，得到粗品溶液；将所述粗品溶液降温至第一温度进行保温；将保温后溶液固液分离，得到液相产物；将所述液相产物浓缩，所得浓缩物溶解于良溶剂中，得到浓缩物溶液；向所述浓缩物溶液中加入不良溶剂，析出固体产物，固液分离后将固体产物干燥，得到中间体TK‑1。本发明能够提高中间体TK‑1的摩尔收率，降低中间体TK‑1生产成本，同时降低中间体TK‑1母液后处理压力，减少母液无害化处理费用，减轻环保压力。

公开(公告)号：CN112480145A

公开(公告)日：2021-03-12

申请号：CN202011447277.0

申请日：2020-12-09

申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司

发明人： 高占文 ,  张洋民 ,  刘蕊 ,  张宏峰

IPC分类号： C07D501/04 ,  C07D501/12 ,  C07D501/34

摘要： 本发明属于半合成头孢菌素生产技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。本发明提供的制备方法采用二次成盐反应制备头孢噻肟钠，控制头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)：(0.05～0.25)，使头孢噻肟酸在第一成盐反应中部分成盐，减小同离子效应对头孢噻肟钠在第一成盐反应反应液中溶解度的影响，通过第二成盐反应保证成盐彻底，保证产品产率；同时又可以避免了第一成盐反应彻底，为防止产品析出，需要‑10℃以下的低温的问题，第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃就可以保证产品生产的顺利进行，节约了能耗，降低了产品成本。

公开(公告)号：CN114920749A

公开(公告)日：2022-08-19

申请号：CN202210624983.0

申请日：2022-06-02

申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司

发明人： 高占文 ,  刘霄 ,  孙明纯 ,  王喃喃 ,  张洋民

IPC分类号： C07D487/08

摘要： 本发明属于药物化合物技术领域，提供了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明以(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，在10％钯碳、氢气下进行甲基化反应，提高了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的反应收率。进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小，得到了高纯度的目标物质。实施例数据表明：(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％，纯度为98.646～99.145％。