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![7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法](/CN/2022/1/124/images/202210624983.jpg)
公开(公告)号：CN114920749B
公开(公告)日：2024-08-16
申请号：CN202210624983.0
申请日：2022-06-02
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C07D487/08
摘要： 本发明属于药物化合物技术领域，提供了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明以(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，在10％钯碳、氢气下进行甲基化反应，提高了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的反应收率。进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小，得到了高纯度的目标物质。实施例数据表明：(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％，纯度为98.646～99.145％。
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公开(公告)号：CN109207466B
公开(公告)日：2021-01-08
申请号：CN201811326531.4
申请日：2018-11-08
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C12N11/091 , C12N11/06
摘要： 本发明提供了一种青霉素酰化酶的固定化方法，属于酶的固定化技术领域，所述方法包括以下步骤：1)将桥接体溶液滴加到载体溶液中，进行第一缩合反应2～5h后，进行第一固液分离，收集固相组分，获得带桥接体的载体；2)将步骤1)获得的带桥接体的载体与青霉素酰化酶水溶液混合搅拌得到混合料液，向所述混合料液中滴加三乙氨进行第二缩合反应20～40h后，进行第二固液分离，收集固相组分为固定化的青霉素酰化酶；所述桥接体为主链包含2～8个碳原子的卤酰卤；所述载体为氨基树脂。本发明所述方法制备获得的青霉素酰化酶酶活性高，稳定性好。
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公开(公告)号：CN109400606A
公开(公告)日：2019-03-01
申请号：CN201811602279.5
申请日：2018-12-26
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C07D471/04
摘要： 本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，属于医药技术领域。本发明的技术方案采用碱性阴离子交换树脂对阿哌沙班粗品进行精制，碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班粗品中的阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，使阿哌沙班酸通过化学吸附形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；而阿哌沙班呈中性，与碱性阴离子交换树脂没有化学吸附，仅存在少量物理吸附，通过混合溶剂的洗涤就能将阿哌沙班从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，再经减压浓缩和结晶，即可得到高收率的高纯阿哌沙班。本发明的方法操作简便，且阿哌沙班的收率高。实施例的数据表明：相比现有的洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。
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公开(公告)号：CN118845686A
公开(公告)日：2024-10-29
申请号：CN202410909757.6
申请日：2024-07-08
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明涉及药物制剂技术领域，提供了一种达格列净片芯、包衣片以及制备方法。本发明将达格列净、稀释剂、崩解剂、粘合剂和溶剂混合后湿法造粒，所得湿颗粒干燥后和润滑剂混合进行压片，得到达格列净片芯；稀释剂为微晶纤维素和甘露醇，微晶纤维素与甘露醇的质量比为(1～2):1；稀释剂的质量为达格列净片芯质量的85％～95％。本发明合理调控稀释剂种类、比例及质量分数，并控制稀释剂的加入时机，既保证了制备过程的物料可压性，又保证了所得片芯较好的含量均匀性与溶出度；本发明提供的制备方法步骤简单，适合工业化大生产。本发明将上述方案制备的达格列净片芯进行包衣，所得包衣片含量均匀性好、溶出与市售制剂一致，质量稳定性良好。
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公开(公告)号：CN109402104B
公开(公告)日：2020-07-17
申请号：CN201811325606.7
申请日：2018-11-08
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C12N11/091 , C12N9/80
摘要： 本发明提供了一种头孢菌素酰化酶的固定化方法，属于酶的固定化技术领域，所述方法包括以下步骤：1)将桥接体溶液滴加到载体溶液中，进行第一缩合反应2～5h后，进行第一固液分离，收集固相组分，获得带桥接体的载体；2)将步骤1)获得的带桥接体的载体与头孢菌素酰化酶水溶液混合搅拌得到混合料液，向所述混合料液中滴加三乙氨进行第二缩合反应20～40h后，进行第二固液分离，收集固相组分为固定化的头孢菌素酰化酶；所述桥接体为主链包含2～8个碳原子的卤酰卤；所述载体为氨基树脂。本发明所述方法制备获得的头孢菌素酰化酶酶活性高，稳定性好。
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公开(公告)号：CN110343113A
公开(公告)日：2019-10-18
申请号：CN201910726827.3
申请日：2019-08-07
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C07D487/04
摘要： 本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，属于生物化学技术领域。本发明提供的托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，得到托法替布中间体。本发明采用甲酸钠作为氢给体脱苄基制备枸橼酸托法替布中间体，本发明提供的制备方法与采用氢气作为氢给体相比，不需要加压且反应条件安全；与水合肼作为氢给体相比，不存在易燃易爆的风险；与甲酸铵作为氢给体相比，不存在氢给体挥发堵塞反应器的风险。本发明提供的制备方法反应条件安全，产率高、纯度高，适宜工业化生产。
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公开(公告)号：CN109207466A
公开(公告)日：2019-01-15
申请号：CN201811326531.4
申请日：2018-11-08
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明提供了一种青霉素酰化酶的固定化方法，属于酶的固定化技术领域，所述方法包括以下步骤：1)将桥接体溶液滴加到载体溶液中，进行第一缩合反应2～5h后，进行第一固液分离，收集固相组分，获得带桥接体的载体；2)将步骤1)获得的带桥接体的载体与青霉素酰化酶水溶液混合搅拌得到混合料液，向所述混合料液中滴加三乙氨进行第二缩合反应20～40h后，进行第二固液分离，收集固相组分为固定化的青霉素酰化酶；所述桥接体为主链包含2～8个碳原子的卤酰卤；所述载体为氨基树脂。本发明所述方法制备获得的青霉素酰化酶酶活性高，稳定性好。
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公开(公告)号：CN110343113B
公开(公告)日：2020-11-27
申请号：CN201910726827.3
申请日：2019-08-07
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C07D487/04
摘要： 本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，属于生物化学技术领域。本发明提供的托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，得到托法替布中间体。本发明采用甲酸钠作为氢给体脱苄基制备枸橼酸托法替布中间体，本发明提供的制备方法与采用氢气作为氢给体相比，不需要加压且反应条件安全；与水合肼作为氢给体相比，不存在易燃易爆的风险；与甲酸铵作为氢给体相比，不存在氢给体挥发堵塞反应器的风险。本发明提供的制备方法反应条件安全，产率高、纯度高，适宜工业化生产。
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公开(公告)号：CN109400606B
公开(公告)日：2020-01-17
申请号：CN201811602279.5
申请日：2018-12-26
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C07D471/04
摘要： 本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，属于医药技术领域。本发明的技术方案采用碱性阴离子交换树脂对阿哌沙班粗品进行精制，碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班粗品中的阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，使阿哌沙班酸通过化学吸附形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；而阿哌沙班呈中性，与碱性阴离子交换树脂没有化学吸附，仅存在少量物理吸附，通过混合溶剂的洗涤就能将阿哌沙班从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，再经减压浓缩和结晶，即可得到高收率的高纯阿哌沙班。本发明的方法操作简便，且阿哌沙班的收率高。实施例的数据表明：相比现有的洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。
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公开(公告)号：CN109402104A
公开(公告)日：2019-03-01
申请号：CN201811325606.7
申请日：2018-11-08
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明提供了一种头孢菌素酰化酶的固定化方法，属于酶的固定化技术领域，所述方法包括以下步骤：1)将桥接体溶液滴加到载体溶液中，进行第一缩合反应2～5h后，进行第一固液分离，收集固相组分，获得带桥接体的载体；2)将步骤1)获得的带桥接体的载体与头孢菌素酰化酶水溶液混合搅拌得到混合料液，向所述混合料液中滴加三乙氨进行第二缩合反应20～40h后，进行第二固液分离，收集固相组分为固定化的头孢菌素酰化酶；所述桥接体为主链包含2～8个碳原子的卤酰卤；所述载体为氨基树脂。本发明所述方法制备获得的头孢菌素酰化酶酶活性高，稳定性好。
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