公开(公告)号：CN110627713A

公开(公告)日：2019-12-31

申请号：CN201810664537.6

申请日：2018-06-25

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司 ,  中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院

发明人： 田广辉 ,  曹标 ,  吴建忠 ,  程勇

IPC分类号： C07D213/73

摘要： 本发明涉及一种制备2-氨基-5-甲基-6-卤代吡啶的方法，以2-卤-3-甲基吡啶氮氧化物为原料，在酸酐、缚酸剂和胺化试剂的作用下，在反应溶剂中反应得到2-氨基-5-甲基-6-卤代吡啶，所述反应溶剂为卤代烷烃，该方法的产物2-氨基-5-甲基-6-卤代吡啶/4-位异构体可以达到93/7，产品纯度高达99.8％以上，反应收率在70％以上同时该方法的可放大性强，工艺稳定性好，能够大规模工业化生产。

公开(公告)号：CN107759601B

公开(公告)日：2020-09-11

申请号：CN201610707767.7

申请日：2016-08-23

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司

发明人： 曹标 ,  朱杭杭 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC分类号： C07D487/04 ,  C07D239/42 ,  C07D231/16 ,  C07F5/02 ,  C07C67/44 ,  C07C45/43 ,  C07C69/608 ,  C07C47/30

摘要： 本发明涉及一种JAK抑制剂及其盐的制备方法，该方法包括（1）使(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈与6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基]丙腈；（2）使(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基]丙腈发生脱保护基和闭环反应生成JAK抑制剂鲁索利替尼。本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。

公开(公告)号：CN107759623B

公开(公告)日：2020-08-14

申请号：CN201610707558.2

申请日：2016-08-23

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司

发明人： 曹标 ,  朱杭杭 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC分类号： C07F5/02 ,  C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种JAK抑制剂鲁索利替尼新型关键中间体及其制备方法，该中间体化学名称为(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈。本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。

公开(公告)号：CN107033120A

公开(公告)日：2017-08-11

申请号：CN201610074775.2

申请日：2016-02-03

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司

发明人： 田广辉 ,  曹标 ,  吴建忠

IPC分类号： C07D317/60

摘要： 本发明涉及一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法，其采用2-(2-硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰为中间体，先使中间体与溴代试剂、有机碱氢氟酸盐反应生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰，然后由2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰依次发生成环和水解反应制得目标产物。与已有技术相比，本发明的工艺收率提高，成本较低，原料来源广泛，且没有使用有安全隐患物料，安全性好，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN111285855A

公开(公告)日：2020-06-16

申请号：CN201811496090.2

申请日：2018-12-07

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司

发明人： 田广辉 ,  曹标 ,  吴建忠 ,  朱杭杭 ,  杨学兵

IPC分类号： C07D405/06

摘要： 本发明提供了一种制备化合物Lifitegrast的方法，其特征在于：所述方法为化合物Ⅴ和HATU，在碱的作用下，反应生成化合物Ⅵ，任选的将化合物Ⅵ分离出来，然后化合物Ⅵ与化合物Ⅲ进行反应，反应结束后，经后处理得到化合物Lifitegrast，反应方程式如下：本发明的制备方法所采用的反应原料不需要进行保护与脱保护步骤，反应路线短，反应效率高，反应原料的价格便宜，适宜工业化生产；反应的单步收率均在80％以上，反应总收率也得到了显著提高，产品纯度在99％以上。

公开(公告)号：CN107759623A

公开(公告)日：2018-03-06

申请号：CN201610707558.2

申请日：2016-08-23

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司

发明人： 曹标 ,  朱杭杭 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC分类号： C07F5/02 ,  C07D487/04

CPC分类号： C07F5/025 ,  C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种JAK抑制剂鲁索利替尼新型关键中间体及其制备方法，该中间体化学名称为(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈。本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。

公开(公告)号：CN107759601A

公开(公告)日：2018-03-06

申请号：CN201610707767.7

申请日：2016-08-23

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司

发明人： 曹标 ,  朱杭杭 ,  吴建忠 ,  田广辉

IPC分类号： C07D487/04 ,  C07D239/42 ,  C07D231/16 ,  C07F5/02 ,  C07C67/44 ,  C07C45/43 ,  C07C69/608 ,  C07C47/30

CPC分类号： Y02P20/55 ,  C07D487/04 ,  C07C45/43 ,  C07C67/44 ,  C07D231/16 ,  C07D239/42 ,  C07F5/025 ,  C07C69/608 ,  C07C47/30

摘要： 本发明涉及一种JAK抑制剂及其盐的制备方法，该方法包括（1）使(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈与6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)-环戊基-3-[4-（5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺）吡唑-1-基] 丙腈；（2）使(3R)-环戊基-3-[4-（5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺）吡唑-1-基] 丙腈发生脱保护基和闭环反应生成JAK抑制剂鲁索利替尼。本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。

公开(公告)号：CN107033120B

公开(公告)日：2020-03-17

申请号：CN201610074775.2

申请日：2016-02-03

申请人： 苏州旺山旺水生物医药有限公司

发明人： 田广辉 ,  曹标 ,  吴建忠

IPC分类号： C07D317/60

摘要： 本发明涉及一种1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)‑环丙烷甲酸的制备方法，其采用2‑(2‑硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰为中间体，先使中间体与溴代试剂、有机碱氢氟酸盐反应生成2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰，然后由2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰依次发生成环和水解反应制得目标产物。与已有技术相比，本发明的工艺收率提高，成本较低，原料来源广泛，且没有使用有安全隐患物料，安全性好，适于工业化生产。