公开(公告)号：US5849283A

公开(公告)日：1998-12-15

申请号：US693182

申请日：1996-08-14

申请人： Gennaro Ciliberto ,  Rocco Savino ,  Armin Lahm ,  Carlo Toniatti

发明人： Gennaro Ciliberto ,  Rocco Savino ,  Armin Lahm ,  Carlo Toniatti

IPC分类号： C12N15/00 ,  A61K38/00 ,  A61K38/16 ,  A61K48/00 ,  A61P3/02 ,  A61P7/06 ,  A61P19/02 ,  A61P19/10 ,  A61P29/00 ,  A61P35/00 ,  A61P37/02 ,  A61P43/00 ,  C07K14/54 ,  C12N15/09 ,  C12N15/24 ,  C12P21/02 ,  C12R1/19 ,  G01N33/68 ,  A61K38/19

CPC分类号： C07K14/5412 ,  G01N33/6869 ,  A61K38/00 ,  Y10S930/141

摘要： It is known that the ligands of the group of cytokines similar to Interleukin 6 (IL-6), that is Oncostatin M (OSM), Leukemia Inhibitory Factor (LIF), Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) and Interleukin 11 (IL-11), induce the formation of a receptor complex of which the membrane molecule gp 130 is a part. The present invention refers to a methodology for selecting superagonists, antagonists and superantagonists of human interleukin-6 comprising the following operations: comparing the amino acid sequence of bovine granulocyte colony stimulating factor (bG-CSF) with the sequence of said hormone; and on the basis of the above comparison, formulating a three dimensional model of said hormone, which allows the identification of residues that form the site of interaction with the specific receptor (Site 1) and those that constitute the site of interaction with gp 130 (Site 2) respectively. The invention allows the identification of these sites in human interleukin-6 and the isolation of variants having, with respect to the wild type hormone, a greater affinity for the specific receptor (superagonists and superantagonists) or affinity for gp 130 reduced or abolished (antagonists and superantagonists). The figure shows a scheme illustrating the methodology applied to identify site 1 and site 2 in the case of human interleukin-6. The invention also describes the obtaining of specific superagonists and superantagonists of interleukin-6 and the use of superantagonists as low dose inhibitors of the growth of human myeloma cells dependent on wild type interleukin-6. (FIG. 1)

摘要翻译： PCT No.PCT / IT95 / 00216 Sec。 371日期：1996年8月14日 102（e）日期1996年8月14日PCT提交1995年12月13日PCT公布。 公开号WO96 / 18648 日期：1996年6月20日已知与制巢碱M（OSM），白血病抑制因子（LIF），睫状神经营养因子（CNTF）和白介素11（IL-6）相似的细胞因子组的配体是已知的 （IL-11）诱导膜分子gp 130为其一部分的受体复合物的形成。 本发明涉及一种用于选择人白细胞介素-6的超级拮抗剂，拮抗剂和超吸收剂的方法，包括以下操作：将牛粒细胞集落刺激因子（bG-CSF）的氨基酸序列与所述激素的序列进行比较; 并且基于上述比较，制定所述激素的三维模型，其允许鉴定形成与特异性受体（位点1）相互作用的位点的残基和构成与gp 130相互作用的位点（ 站点2）。 本发明允许在人白细胞介素-6中鉴定这些位点，并且相对于野生型激素的变体的分离对特异性受体（超级拮抗剂和超吸收剂）具有更大的亲和力或对gp 130的亲和力降低或消除（拮抗剂 和超级玩家）。 该图示出了说明在人白细胞介素-6的情况下应用于鉴定位点1和位点2的方法的方案。 本发明还描述了获得白细胞介素-6的特定的超级拮抗剂和超吸收剂以及使用超吸收剂作为依赖于野生型白细胞介素-6的人骨髓瘤细胞生长的低剂量抑制剂。 （图。1）