公开(公告)号：US07893067B2

公开(公告)日：2011-02-22

申请号：US12145987

申请日：2008-06-25

申请人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

发明人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/407 ,  C07D491/04

CPC分类号： C07D491/048

摘要： Compounds of the formula II: wherein R2 is the side chain of leucine, isoleucine, cyclohexylglycine, O-methyl threonine, 4-fluoroleucine or 3-methoxyvaline; R3 is H, methyl or F; Rq is trifluoromethyl and Rq′ is H or Rq and Rq′ define keto; Q is a p-(C1-C6alkylsulphonyl)phenyl- or an optionally substituted 4-(C1-C6alkyl)piperazin-1-yl-thiazol-4-yl- moiety have utility in the treatment of disorders characterized by inappropriate expression or activation of cathepsin K, such as osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R2是亮氨酸的侧链，异亮氨酸，环己基甘氨酸，O-甲基苏氨酸，4-氟亮氨酸或3-甲氧基缬氨酸; R3是H，甲基或F; Rq是三氟甲基，Rq'是H或Rq，Rq'定义酮基; Q是对（C 1 -C 6烷基磺酰基）苯基 - 或任选取代的4-（C 1 -C 6烷基）哌嗪-1-基 - 噻唑-4-基 - 部分可用于治疗以不适当表达或活化为特征的疾病 组织蛋白酶K，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨转移。

公开(公告)号：US20110039862A1

公开(公告)日：2011-02-17

申请号：US12739489

申请日：2009-09-24

申请人： Lourdes Salvadore Odén ,  Magnus Nilsson ,  Pia Kahnberg ,  Bertil Samuelsson ,  Urszula Grabowska

发明人： Lourdes Salvadore Odén ,  Magnus Nilsson ,  Pia Kahnberg ,  Bertil Samuelsson ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/496 ,  C07D491/048 ,  A61P19/10 ,  A61P1/02 ,  A61P35/00 ,  A61P29/00 ,  A61P19/02 ,  A61P19/08 ,  A61P7/00

CPC分类号： C07D277/40 ,  C07D491/048 ,  C07D495/04

摘要： Compounds of the formula II: wherein R1 and R2 are independently H, F or CH3; or R1 forms an ethynyl bond and R2 is H or C3-C6 cycloalkyl which is optionally substituted with one or two substituents independently selected from methyl, CF3, OMe or halo; R3 is C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, either of which is optionally substituted with one or two methyl and/or a fluoro, trifluoromethyl or methoxy, when R3 is C3-C6 cycloalkyl it may alternatively be gem substituted with fluoro; R4 is methyl or fluoro; m is 0, 1 or 2; E is a bond, or thiazolyl, optionally substituted with methyl or fluoro; A1 is CH or N, A2 is CR6R7 or NR6, provided at least one of A1 and A2 comprises N; R6 is H, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C3 alkyl-O—C1-C3 alkyl, or when A2 is C, R6 can also be C1-C4alkoxy or F; R7 is H, C1-C4 alkyl or F or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof, have utility in the treatment of disorders characterized by inappropriate expression or activation of cathepsin K, such as osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R 1和R 2独立地是H，F或CH 3; 或R1形成乙炔基，R2是H或C3-C6环烷基，其任选地被一个或两个独立地选自甲基，CF 3，OMe或卤素的取代基取代; R 3是C 1 -C 3烷基或C 3 -C 6环烷基，当R 3是C 3 -C 6环烷基时，它们任选被一个或两个甲基和/或氟，三氟甲基或甲氧基取代，也可以被氟取代; R4是甲基或氟; m为0,1或2; E是任选被甲基或氟取代的键或噻唑基; A1是CH或N，A2是CR6R7或NR6，条件是A1和A2中的至少一个包括N; R6是H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或当A2是C时，R6也可以是C1-C4烷氧基或F; R7是H，C1-C4烷基或F或其药学上可接受的盐，N-氧化物或其水合物，可用于治疗组织蛋白酶K不适当表达或活化的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨骼 转移。

公开(公告)号：US20120220602A1

公开(公告)日：2012-08-30

申请号：US13468787

申请日：2012-05-10

申请人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

发明人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/496 ,  A61K31/407 ,  A61P1/02 ,  A61P29/00 ,  A61P35/00 ,  A61P3/00 ,  A61P19/02 ,  C07D491/048 ,  A61P19/08

CPC分类号： C07D491/048

摘要： Compounds of the formula II: wherein R2 is the side chain of leucine, isoleucine, cyclohexylglycine, O-methyl threonine, 4-fluoroleucine or 3-methoxyvaline; R3 is H, methyl or F; Rq is trifluoromethyl and Rq′ is H or Rq and Rq′ define keto; Q is a p-(C1-C6alkylsulphonyl)phenyl- or an optionally substituted 4-(C1-C6alkyl)piperazin-1-yl-thiazol-4-yl- moiety have utility in the treatment of disorders characterized by inappropriate expression or activation of cathepsin K, such as osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R2是亮氨酸的侧链，异亮氨酸，环己基甘氨酸，O-甲基苏氨酸，4-氟亮氨酸或3-甲氧基缬氨酸; R3是H，甲基或F; Rq是三氟甲基，Rq'是H或Rq，Rq'定义酮基; Q是对（C 1 -C 6烷基磺酰基）苯基 - 或任选取代的4-（C 1 -C 6烷基）哌嗪-1-基 - 噻唑-4-基 - 部分可用于治疗以不适当表达或活化为特征的疾病 组织蛋白酶K，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨转移。

公开(公告)号：US08198283B2

公开(公告)日：2012-06-12

申请号：US12986830

申请日：2011-01-07

申请人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Salvador Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

发明人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Salvador Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/496 ,  A61K31/407 ,  C07D491/04

CPC分类号： C07D491/048

摘要： Compounds of the formula II: wherein R2 is the side chain of leucine, isoleucine, cyclohexylglycine, O-methyl threonine, 4-fluoroleucine or 3-methoxyvaline; R3 is H, methyl or F; Rq is trifluoromethyl and Rq′ is H or Rq and Rq′ define keto; Q is a p-(C1-C6alkylsulphonyl)phenyl- or an optionally substituted 4-(C1-C6alkyl)piperazin-1-yl-thiazol-4-yl-moiety have utility in the treatment of disorders characterized by inappropriate expression or activation of cathepsin K, such as osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R2是亮氨酸的侧链，异亮氨酸，环己基甘氨酸，O-甲基苏氨酸，4-氟亮氨酸或3-甲氧基缬氨酸; R3是H，甲基或F; Rq是三氟甲基，Rq'是H或Rq，Rq'定义酮基; Q是对 - （C 1 -C 6烷基磺酰基）苯基 - 或任选取代的4-（C 1 -C 6烷基）哌嗪-1-基 - 噻唑-4-基 - 部分可用于治疗以不适当表达或活化为特征的疾病 组织蛋白酶K，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨转移。

公开(公告)号：US20110105524A1

公开(公告)日：2011-05-05

申请号：US12986830

申请日：2011-01-07

申请人： Magnus NILSSON ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

发明人： Magnus NILSSON ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/497 ,  C07D413/14 ,  A61P1/02 ,  A61P35/00 ,  A61P25/00

CPC分类号： C07D491/048

摘要： Compounds of the formula II: wherein R2 is the side chain of leucine, isoleucine, cyclohexylglycine, O-methyl threonine, 4-fluoroleucine or 3-methoxyvaline; R3 is H, methyl or F; Rq is trifluoromethyl and Rq′ is H or Rq and Rq′ define keto; Q is a p-(C1-C6alkylsulphonyl)phenyl- or an optionally substituted 4-(C1-C6alkyl)piperazin-1-yl-thiazol-4-yl-moiety have utility in the treatment of disorders characterized by inappropriate expression or activation of cathepsin K, such as osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R2是亮氨酸的侧链，异亮氨酸，环己基甘氨酸，O-甲基苏氨酸，4-氟亮氨酸或3-甲氧基缬氨酸; R3是H，甲基或F; Rq是三氟甲基，Rq'是H或Rq，Rq'定义酮基; Q是对 - （C 1 -C 6烷基磺酰基）苯基 - 或任选取代的4-（C 1 -C 6烷基）哌嗪-1-基 - 噻唑-4-基 - 部分可用于治疗以不适当表达或活化为特征的疾病 组织蛋白酶K，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨转移。

公开(公告)号：US08426421B2

公开(公告)日：2013-04-23

申请号：US13541519

申请日：2012-07-03

申请人： Lourdes Salvador Odén ,  Magnus Nilsson ,  Pia Kahnberg ,  Bertil Samuelsson ,  Urszula Grabowska

发明人： Lourdes Salvador Odén ,  Magnus Nilsson ,  Pia Kahnberg ,  Bertil Samuelsson ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/496

CPC分类号： C07D277/40 ,  C07D491/048 ,  C07D495/04

摘要： Compounds of the formula II: wherein R1 and R2 are independently H, F or CH3; or R1 forms an ethynyl bond and R2 is H or optionally substituted C3-C6 cycloalkyl; R3 is (optionally substituted) C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl; R4 is methyl or fluoro; m is 0-2; E is optionally substituted thiazolyl; A1 and A2 together define an optionally substituted piperazine or piperidine ring have utility in the treatment of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R 1和R 2独立地为H，F或CH 3; 或R 1形成乙炔基，R 2为H或任选取代的C 3 -C 6环烷基; R 3是（任选取代的）C 1 -C 3烷基或C 3 -C 6环烷基; R4是甲基或氟; m为0-2; E是任选取代的噻唑基; A1和A2一起限定任选取代的哌嗪或哌啶环可用于治疗骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨转移。

公开(公告)号：US08242119B2

公开(公告)日：2012-08-14

申请号：US12739489

申请日：2009-09-24

申请人： Lourdes Salvador Odén ,  Magnus Nilsson ,  Pia Kahnberg ,  Bertil Samuelsson ,  Urszula Grabowska

发明人： Lourdes Salvador Odén ,  Magnus Nilsson ,  Pia Kahnberg ,  Bertil Samuelsson ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/496 ,  C07D491/04

CPC分类号： C07D277/40 ,  C07D491/048 ,  C07D495/04

摘要： Compounds of the formula II: wherein R1 and R2 are independently H, F or CH3; or R1 forms an ethynyl bond and R2 is H or C3-C6 cycloalkyl which is optionally substituted with one or two substituents independently selected from methyl, CF3, OMe or halo; R3 is C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, either of which is optionally substituted with one or two methyl and/or a fluoro, trifluoromethyl or methoxy, when R3 is C3-C6 cycloalkyl it may alternatively be gem substituted with fluoro; R4 is methyl or fluoro; m is 0, 1 or 2; E is a bond, or thiazolyl, optionally substituted with methyl or fluoro; A1 is CH or N, A2 is CR6R7 or NR6, provided at least one of A1 and A2 comprises N; R6 is H, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C3 alkyl-O—C1-C3 alkyl, or when A2 is C, R6 can also be C1-C4alkoxy or F; R7 is H, C1-C4 alkyl or F or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof, have utility in the treatment of disorders characterized by inappropriate expression or activation of cathepsin K, such as osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R 1和R 2独立地为H，F或CH 3; 或R1形成乙炔基，R2是H或C3-C6环烷基，其任选地被一个或两个独立地选自甲基，CF 3，OMe或卤素的取代基取代; R 3是C 1 -C 3烷基或C 3 -C 6环烷基，当R 3是C 3 -C 6环烷基时，它们任选被一个或两个甲基和/或氟，三氟甲基或甲氧基取代，也可以被氟取代; R4是甲基或氟; m为0,1或2; E是任选被甲基或氟取代的键或噻唑基; A1是CH或N，A2是CR6R7或NR6，条件是A1和A2中的至少一个包括N; R6是H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或当A2是C时，R6也可以是C1-C4烷氧基或F; R7是H，C1-C4烷基或F或其药学上可接受的盐，N-氧化物或其水合物，可用于治疗组织蛋白酶K不适当表达或活化的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨骼 转移。

公开(公告)号：US20090023748A1

公开(公告)日：2009-01-22

申请号：US12145987

申请日：2008-06-25

申请人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

发明人： Magnus Nilsson ,  Lourdes Oden ,  Pia Kahnberg ,  Urszula Grabowska

IPC分类号： A61K31/496 ,  C07D417/14 ,  A61K31/407 ,  A61P19/02 ,  A61P19/10 ,  C07D491/048

CPC分类号： C07D491/048

摘要： Compounds of the formula II: wherein R2 is the side chain of leucine, isoleucine, cyclohexylglycine, O-methyl threonine, 4-fluoroleucine or 3-methoxyvaline; R3 is H, methyl or F; Rq is trifluoromethyl and Rq′ is H or Rq and Rq′ define keto; Q is a p-(C1-C6alkylsulphonyl)phenyl- or an optionally substituted 4-(C1-C6alkyl)piperazin-1-yl-thiazol-4-yl- moiety have utility in the treatment of disorders characterized by inappropriate expression or activation of cathepsin K, such as osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis or bone metastases.

摘要翻译： 式II化合物：其中R2是亮氨酸的侧链，异亮氨酸，环己基甘氨酸，O-甲基苏氨酸，4-氟亮氨酸或3-甲氧基缬氨酸; R3是H，甲基或F; Rq是三氟甲基，Rq'是H或Rq，Rq'定义酮基; Q是对（C 1 -C 6烷基磺酰基）苯基 - 或任选取代的4-（C 1 -C 6烷基）哌嗪-1-基 - 噻唑-4-基 - 部分可用于治疗以不适当表达或活化为特征的疾病 组织蛋白酶K，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎或骨转移。

公开(公告)号：US20080234260A1

公开(公告)日：2008-09-25

申请号：US10584930

申请日：2005-01-06

申请人： Magnus Nilsson ,  Xiao-Xiong Zhou ,  Lourdes Oden ,  Bjorn Classon ,  Rolf Noren ,  Urszula Grabowska ,  Philip Jackson ,  Philip Fallon ,  Andrew Carr ,  Mark Liley ,  Matt Tozer ,  Tony Johnson ,  Victor Diaz ,  Laia Crespo ,  Jussi Kangasmetsa ,  Thierry Bonnaud

发明人： Magnus Nilsson ,  Xiao-Xiong Zhou ,  Lourdes Oden ,  Bjorn Classon ,  Rolf Noren ,  Urszula Grabowska ,  Philip Jackson ,  Philip Fallon ,  Andrew Carr ,  Mark Liley ,  Matt Tozer ,  Tony Johnson ,  Victor Diaz ,  Laia Crespo ,  Jussi Kangasmetsa ,  Thierry Bonnaud

IPC分类号： A61K31/5377 ,  C07D491/048 ,  A61K31/407 ,  A61P19/00 ,  A61K31/496

CPC分类号： C07D491/04 ,  A61K31/407

摘要： A compound of the formula II wherein one of R1 and R2 is halo and the other is H or halo; R3 is C1-C4 straight or branched chain, optionally fluorinated, alkyl; R4 is H; or R3 together with R4 and the adjoining backbone carbon defines: a spiro-C5-C7 cycloalkyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halo, hydroxyl, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or optionally bridged with a methylene group; or a C4-C6 saturated heterocycle having a hetero atom selected from O, NRa, S, S(═O)2; where Ra is H, C1-C4 alkyl or CH3C(═O); R5 is independently selected from H or methyl; E is —C(═O)—, —S(═O)m—, —NR5S(═O)m—, —NR5C(═O)—, —OC(═O)—, R6 is a stable, optionally substituted, monocyclic or bicyclic, carbocycle or heterocycle; m is independently 0,1 or 2; are inhibitors of cathepsin K and useful in the treatment or prophylaxis of osteoporosis.

摘要翻译： 式II的化合物，其中R 1和R 2中的一个为卤素，另一个为H或卤素; R 3是C 1 -C 4直链或支链，任选氟化的烷基; R 4是H; 或R 3连同R 4和邻位的主链碳定义：螺-C 5 -C 7 - 环烷基，任选被1至3个选自卤素，羟基，C 1 -C 4烷基或C 1 -C 4烷基的取代基取代。 4卤代烷基; 或任选地与亚甲基桥连; 或具有选自O，NRa，S，S（-O）2）的杂原子的C 4 -C 6 -C 6饱和杂环。 其中R a是H，C 1 -C 4烷基或CH 3 C（-O）; R 5独立地选自H或甲基; E是-C（-O） - ， - S（-O）m - ， - NR 5 S（-O）m - ，-NR 5 C（-O） - ， - OC（-O） - ，R 6是稳定的，任选取代的单环或双环碳环或杂环; m独立地为0,1或2; 是组织蛋白酶K的抑制剂，可用于治疗或预防骨质疏松症。

公开(公告)号：US07915300B2

公开(公告)日：2011-03-29

申请号：US10584930

申请日：2005-01-06

申请人： Magnus Nilsson ,  Xiao-Xiong Zhou ,  Lourdes Oden ,  Bjorn Classon ,  Rolf Noren ,  Urszula Grabowska ,  Philip Jackson ,  Philip Fallon ,  Andrew Carr ,  Mark Liley ,  Matt Tozer ,  Tony Johnson ,  Victor Diaz ,  Laia Crespo ,  Jussi Kangasmetsa ,  Thierry Bonnaud

发明人： Magnus Nilsson ,  Xiao-Xiong Zhou ,  Lourdes Oden ,  Bjorn Classon ,  Rolf Noren ,  Urszula Grabowska ,  Philip Jackson ,  Philip Fallon ,  Andrew Carr ,  Mark Liley ,  Matt Tozer ,  Tony Johnson ,  Victor Diaz ,  Laia Crespo ,  Jussi Kangasmetsa ,  Thierry Bonnaud

IPC分类号： A61K31/407 ,  A61K31/34 ,  C07D487/04 ,  C07D307/00

CPC分类号： C07D491/04 ,  A61K31/407

摘要： A compound of the formula II wherein one of R1 and R2 is halo and the other is H or halo; R3 is C1-C4 straight or branched chain, optionally fluorinated, alkyl; R4 is H; or R3 together with R4 and the adjoining backbone carbon defines: a spiro-C5-C7 cycloalkyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halo, hydroxyl, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or optionally bridged with a methylene group; or a C4-C6 saturated heterocycle having a hetero atom selected from O, NRa, S, S(═O)2; where Ra is H, C1-C4 alkyl or CH3C(═O); R5 is independently selected from H or methyl; E is —C(═O)—, —S(═O)m—, —NR5S(═O)m—, —NR5C(═O)—, —OC(═O)—, R6 is a stable, optionally substituted, monocyclic or bicyclic, carbocycle or heterocycle; m is independently 0,1 or 2; are inhibitors of cathepsin K and useful in the treatment or prophylaxis of osteoporosis.

摘要翻译： 式II的化合物，其中R 1和R 2中的一个是卤素，另一个是H或卤素; R3是C1-C4直链或支链，任选氟化的烷基; R4是H; 或R 3与R 4一起，相邻的主链碳定义：任选被1至3个选自卤素，羟基，C 1 -C 4烷基或C 1 -C 4卤代烷基的取代基取代的螺C5-C7环烷基; 或任选地与亚甲基桥连; 或具有选自O，NR a，S，S（= O）2的杂原子的C 4 -C 6饱和杂环; 其中R a是H，C 1 -C 4烷基或CH 3 C（= O）; R5独立地选自H或甲基; E是-C（= O） - ， - S（= O）m - ， - NR 5 S（= O）m - ， - NR 5 C（= O） - ， - OC（= O） 取代的，单环或双环的碳环或杂环; m独立地为0,1或2; 是组织蛋白酶K的抑制剂，可用于治疗或预防骨质疏松症。