本公开涉及一种核酸‑脂质纳米颗粒冻干制剂及其制备方法，所述核酸‑脂质纳米颗粒冻干制剂，包括核酸‑脂质纳米颗粒和冷冻干燥保护剂，所述冷冻干燥保护剂包括蔗糖和甘露醇，其中，所述蔗糖与甘露醇的质量比为9~2.5：1~7.5。采用本公开冷冻干燥保护剂冻干的产品稳定性高，在2~40℃能稳定保存3个月以上；所述方法和使用的冻干保护剂能适用于不同种类的核酸‑脂质纳米颗粒；并且其冻干前后的颗粒均一性良好、包封率和完整率优异，能充分保证冻干前后的核酸不被降解；含水量低、复溶时间短，理化性能优异。