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公开(公告)号：CN117924316A
公开(公告)日：2024-04-26
申请号：CN202311836114.5
申请日：2023-12-28
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
IPC分类号： C07D498/04
摘要： 本发明提供了一种四氢吡咯并恶嗪酮环的制备方法，所述四氢吡咯并恶嗪酮环为顺式构型，其结构如式Ⅰ所示：#imgabs0#本发明所述的合成方法高效，所用试剂温和友好，能够同时合成四氢吡咯和恶嗪酮环双杂环的方法，为药物合成中构建并双杂环的重要骨架提供了新的思路和方法。
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公开(公告)号：CN112321400B
公开(公告)日：2023-05-09
申请号：CN202010932898.1
申请日：2020-09-08
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
发明人： 杨志龙
摘要： 本发明提出了一种采用负离子稳定剂提高2，5‑二氟苯甲醛收率的合成方法，包括如下步骤：S1、将原料对二氟苯溶于溶剂中，向混合液中加入负离子稳定剂，控温‑70℃～‑40℃；S2、向S1中所得反应液中加入正丁基锂，保温搅拌30min，控温‑70℃～‑40℃；S3、向S2中素的反应液中滴加N，N‑二甲基甲酰胺，测定反应液中原料的HPLC含量；S4、将S3中所得反应液经后处理淬灭、萃取、调酸、浓缩和精馏后即得到产品；所述S1中负离子稳定剂为五甲基二乙烯三胺、四甲基乙二胺和六甲基磷酰三胺中任意一种，负离子稳定剂为对二氟苯0.7～1.4摩尔当量。本发明通过采用络合剂与有机锂试剂进行络合反应提高锂试剂的稳定性，大幅度提高反应收率，易实现工业化生产。
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公开(公告)号：CN114907273A
公开(公告)日：2022-08-16
申请号：CN202210647335.7
申请日：2022-06-09
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
IPC分类号： C07D239/47
摘要： 本发明提供了一种2‑氨基嘧啶‑6‑芳基化合物的制备方法。该制备方法包括：使包含有β‑酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的分散液进行缩合反应，得到2‑氨基嘧啶‑6‑芳基化合物。本发明在制备2‑氨基嘧啶‑6‑芳基化合物的过程中引入了4A分子筛，4A分子筛一方面可将副产物水从反应体系中移除，从而可以更有效地抑制副反应，进而提高产物收率。另一方面还可促使反应正向行进性更佳，从而可进一步提高产物的收率。
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公开(公告)号：CN114478367A
公开(公告)日：2022-05-13
申请号：CN202111632074.3
申请日：2021-12-28
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
IPC分类号： C07D213/69
摘要： 本发明创造提供了一种2,5‑二氧代吡啶衍生物的制备方法，采用该制备方法采用一锅法直接合成2,5‑二甲氧基吡啶和2,5‑二乙氧基吡啶的方法具有成本低廉、流程简单、原料利用率高、三废量少的优点。
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公开(公告)号：CN112028757B
公开(公告)日：2022-04-05
申请号：CN202010932899.6
申请日：2020-09-08
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
发明人： 朱耿宇
IPC分类号： C07C45/74 , C07C49/597 , B01J19/00
摘要： 本发明提出了一种3‑甲基‑2‑环戊烯‑1‑酮的制备方法，包括盘管式反应器以及两个柱塞泵，柱塞泵输出端均与盘管式反应器相连，盘管式反应器置于120～130℃油浴锅中；其制备步骤如下：S1、配置2,5‑己二酮水溶液以及20％的氢氧化钠溶液；S2、将柱塞泵分别浸入2,5‑己二酮水溶液以及20％的氢氧化钠溶液中，设置流速均为10～18mL/min；S3、反应器出口放置1L四口瓶，外浴0～5℃导热油冷却，接收反应液30min后，停止反应并取样，用乙酸萃取后做GC分析。本发明采用连续反应技术，通过调配物料的摩尔比、进料速率及停留时间，调控反应的选择性；对反应结束后的反应液进行收集冷却，避免产物在热碱液中快速分解。采用水为溶剂、较低温度下进行反应，减少对环境的污染，降低能耗。制备3‑甲基‑2‑环戊烯‑1‑酮收率达到70‑75％。
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公开(公告)号：CN114230490A
公开(公告)日：2022-03-25
申请号：CN202111632053.1
申请日：2021-12-28
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
IPC分类号： C07C269/06 , C07C271/20
摘要： 本发明提供了一种N‑烷基化双胺的制备方法，以氨基烷醇为起始原料，通过酰胺化制备得到氨基保护的氨基烷醇，再通过酰卤进行羟基保护，再经邻苯二甲酰亚胺钾盐取代制备得到氨基保护的双胺；或将氨基保护的氨基烷醇经邻苯二甲酰亚胺取代制备得到氨基保护的双胺；将氨基保护的双胺在氢化钠存在下加卤代烷烃或卤代芳烃制备N‑取代酰胺，肼解后得N‑保护并取代的二胺，成盐后即得。本发明以氨基烷醇为起始原料，合理设计反应路线，优化各步生产工艺，避免高压加氢等高风险反应，并使产品总收率大幅提高，在大幅降低生产成本的同时，三废的产生数量也大幅减少。
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公开(公告)号：CN114213351B
公开(公告)日：2024-08-30
申请号：CN202111509273.5
申请日：2021-12-10
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司 , 乐威医药(天津)有限公司 , 乐威医药(沧州)有限公司
IPC分类号： C07D257/08
摘要： 本发明提供了一种1,2,4,5‑四嗪化合物的合成方法。该合成方法包括：步骤S1，将底物A和底物B、水合肼、催化剂及第一反应溶剂混合并进行合环反应，得到中间体#imgabs0#其中底物A为腈类化合物#imgabs1#底物B为腈类化合物#imgabs2#且底物A和底物B相同或不同；步骤S2，将中间体与第二溶剂混合后，向其中加入次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到1,2,4,5‑四嗪化合物。本发明有效解决了现有技术中1,2,4,5‑四嗪化合物合成过程中以释放有害气体、反应过程不易控制、后处理复杂等导致的不利于放大生产的问题。
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公开(公告)号：CN115160120B
公开(公告)日：2024-08-27
申请号：CN202210923866.4
申请日：2022-08-02
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司 , 乐威医药(天津)有限公司 , 乐威医药(沧州)有限公司
摘要： 本发明提供了一种多烷氧基芳香酮的合成方法。该合成方法包括：步骤S1，在氮气或惰性气氛下，以多烷氧基取代的芳香烃为原料，利用三甲基氯硅烷在多烷氧基取代的芳香烃的邻位引入三甲基硅基，得到第一中间化合物；步骤S2，以第一中间化合物为原料进行卤代反应，得到第二中间化合物；步骤S3，在氮气或惰性气氛下，以第二中间化合物为原料进行乙酰化反应，得到多烷氧基芳香酮；多烷氧基取代的芳香烃通式为#imgabs0#第一中间化合物的通式为#imgabs1#第二中间化合物的通式为#imgabs2#多烷氧基芳香酮的通式为#imgabs3#其中，R选自C1～C5的烷基、C1～C5的亚烷基。本申请可以解决使用傅克酰基化反应的位置选择性差的问题，高效合成邻位乙酰基化的多烷氧基芳香酮。
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公开(公告)号：CN115160315A
公开(公告)日：2022-10-11
申请号：CN202210901707.4
申请日：2022-07-28
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
IPC分类号： C07D471/04
摘要： 本发明提供了一种7‑氮杂吲哚类衍生物的合成方法，该合成方法包括：在式Ⅰ所示结构的7‑氮杂吲哚类化合物A中通过Kumada偶联反应构建C‑C键，得到7‑氮杂吲哚类衍生物，7‑氮杂吲哚类衍生物具有式Ⅱ所示结构。本发明发明人在7‑氮杂吲哚类化合物氨基没有被保护的情况下，即快速、高效地实现了C‑C键的构建，得到了一类7‑氮杂吲哚类衍生物。
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公开(公告)号：CN112110842A
公开(公告)日：2020-12-22
申请号：CN202010932913.2
申请日：2020-09-08
申请人： 乐威医药(江苏)股份有限公司
发明人： 潘立华
IPC分类号： C07D203/24
摘要： 本发明提出了一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，具体步骤如下：S1、向反应瓶中加入1eq L‑苯基丙醇和250mLDCM，控温35～40℃滴加1.2eq二甲氨基磺酰氯，保持内温搅拌4h，降温过夜；S2、向S1中反应液中加入1.1eq三乙胺，控温25～35℃滴加1.05eq甲磺酰氯，自然搅拌后将反应液降温至25～28℃过滤，滤饼用二氯甲烷125mL洗涤，合并滤液；S3、向S2中滤液中加入2.4eq KOH的水溶液，20～25℃下搅拌1h后静置分液，经萃取、浓缩、结晶后即得手性磺酰环丙胺衍生物。本发明通过一锅法工艺，将氨基进行磺酰基保护，然后再使用甲磺酰氯保护和活化羟基，再使用弱碱条件脱保护关环得到产品，总收率高达85％，由于三步连投，三废产生量降低，避免了强碱、剧毒试剂等的生产风险。
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