公开(公告)号：CN104926831A

公开(公告)日：2015-09-23

申请号：CN201410106446.2

申请日：2014-03-20

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 薛燕 ,  王哲烽 ,  益兵 ,  王圣利 ,  袁博 ,  韩璐 ,  时惠麟

IPC分类号： C07D495/10 ,  C07D209/52

CPC分类号： C07D495/10 ,  C07D209/52

摘要： 本发明提供了一用于合成(1S，3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的中间体-化合物b及其制备方法，该方法包括将化合物a与1,2-乙二硫醇在适当溶剂中、并在酸催化剂存在下反应得到化合物b；反应条件为：反应温度为10°-50°，适当溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，酸催化剂选自甲基苯磺酸或三氟化硼乙醚；见以下反应式。通过本发明的新化合物b，在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献WO02/18369报道的方法相当。

公开(公告)号：CN103467296A

公开(公告)日：2013-12-25

申请号：CN201210188821.3

申请日：2012-06-08

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 肖旭华 ,  孙占莉 ,  袁博

IPC分类号： C07C69/84 ,  C07C67/307

摘要： 本发明公开了一种如式2所示的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂中，以冰醋酸为催化剂，将化合物1和Br2进行如下所示的溴代反应，即可；所述的反应的温度为-10℃～50℃。本发明的制备方法溶剂用量少，操作简单，后处理容易，收率高，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN103467294A

公开(公告)日：2013-12-25

申请号：CN201210188810.5

申请日：2012-06-08

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 肖旭华 ,  孙占莉 ,  袁博

IPC分类号： C07C69/76 ,  C07C67/30

摘要： 本发明公开了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(15～25)；反应的温度为85～110℃；所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种。本发明的方法转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN106674219A

公开(公告)日：2017-05-17

申请号：CN201510753237.1

申请日：2015-11-09

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 王宏博 ,  邓乾亚 ,  袁博

IPC分类号： C07D471/04

CPC分类号： C07D471/04

摘要： 本发明提供了利奥西呱中间体1的制备方法，包括5-氨基-1-(2-氟苄基)-吡唑-3-甲酸乙酯(2)在非质子性溶剂中、有机酸存在下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷在适当温度下反应得到；反应式如下：其中，所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、苯甲酸或盐酸；所述非质子性溶剂选自三氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯。通过对反应试剂的选择，并据此优化了反应条件，提高了化合物1的收率，缩短了反应时间，从而降低了产品成本，且工艺稳定，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN103467296B

公开(公告)日：2016-03-09

申请号：CN201210188821.3

申请日：2012-06-08

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 肖旭华 ,  孙占莉 ,  袁博

IPC分类号： C07C69/84 ,  C07C67/307

摘要： 本发明公开了一种如式2所示的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂中，以冰醋酸为催化剂，将化合物1和Br2进行如下所示的溴代反应，即可；所述的反应的温度为-10℃～50℃。本发明的制备方法溶剂用量少，操作简单，后处理容易，收率高，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN104926712A

公开(公告)日：2015-09-23

申请号：CN201410106516.4

申请日：2014-03-20

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 薛燕 ,  王哲烽 ,  益兵 ,  王圣利 ,  袁博 ,  韩璐 ,  时惠麟

IPC分类号： C07D209/52

CPC分类号： C07D209/52

摘要： 本发明提供了一用于合成(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的中间体-化合物c的制备方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼镍存在下还原得到化合物c；反应条件为：反应温度为70-90℃，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；见路线VI；其中化学式中的R1选自苄氧羰酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1-C4的烷基。通过本发明的新化合物b，在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献WO02/18369报道的方法相当。

公开(公告)号：CN104926712B

公开(公告)日：2018-03-23

申请号：CN201410106516.4

申请日：2014-03-20

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 薛燕 ,  王哲烽 ,  益兵 ,  王圣利 ,  袁博 ,  韩璐 ,  时惠麟

IPC分类号： C07D209/52

摘要： 本发明提供了一用于合成(1S,3aR,6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑羧酸的中间体‑化合物c的制备方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼镍存在下还原得到化合物c；反应条件为：反应温度为70‑90℃，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；见路线VI；其中化学式中的R1选自苄氧羰酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1‑C4的烷基。通过本发明的新化合物b，在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献WO02/18369报道的方法相当。

公开(公告)号：CN106146424A

公开(公告)日：2016-11-23

申请号：CN201510128243.8

申请日：2015-03-23

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 韩璐 ,  王圣利 ,  王哲烽 ,  益兵 ,  袁博

IPC分类号： C07D261/08

CPC分类号： C07D261/08

摘要： 本发明公开了一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法，其包含下列步骤：在甲醇和水中，在无机碱存在下，将化合物2进行脱水反应，制得5-甲基-3,4-二苯基异噁唑即可。

公开(公告)号：CN103467294B

公开(公告)日：2015-09-23

申请号：CN201210188810.5

申请日：2012-06-08

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 肖旭华 ,  孙占莉 ,  袁博

IPC分类号： C07C69/76 ,  C07C67/30

摘要： 本发明公开了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(15～25)；反应的温度为85～110℃；所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种。本发明的方法转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN103467260A

公开(公告)日：2013-12-25

申请号：CN201210188806.9

申请日：2012-06-08

申请人： 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

发明人： 肖旭华 ,  孙占莉 ,  袁博

IPC分类号： C07C47/575 ,  C07C45/64

摘要： 本发明公开了一种如式3所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在正丁基溴化铵的催化下，缚酸剂的作用下，将化合物2和氯二氟甲烷进行如下所示的亲核取代反应，即可；反应温度为60～120℃；所述的有机溶剂为异丙醇、DMF和1，4-二氧六环中的一种或多种。本发明的制备方法的产物产率较高，适于工业化生产。