公开(公告)号：CN114539077B

公开(公告)日：2023-12-08

申请号：CN202210135278.4

申请日：2022-04-07

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 陈端腾 ,  陶义华 ,  凌岫泉 ,  穆加兵 ,  黄迎春

IPC分类号： C07C213/02 ,  C07C213/08 ,  C07C215/60 ,  C07D319/08 ,  C07D407/04 ,  C07C51/41 ,  C07C59/245 ,  G01N30/02

摘要： 本发明公开了盐酸左旋沙丁胺醇的合成方法，提出了以1‑（2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二恶英‑6‑基）乙醇为起始原料，先经脱水合成2,2‑二甲基‑6‑乙烯基‑4H‑苯并[d][1,3]二恶英。再经1,2:4,5‑二‑O‑异亚丙基‑BETA‑D‑赤式‑2,3‑二酮‑2,6‑吡喃糖、单过硫酸氢钾、氢氧化钾共同作用下环氧化得到（R）‑2,2‑二甲基‑6‑（环氧乙烷‑2‑基）‑4H‑苯并[d][1,3]二恶英。然后与叔丁胺反应缩合，产物与D‑（+）‑苹果酸成盐得到R）‑2‑（叔丁胺）‑1‑（2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二恶英‑6‑基）乙醇D‑（+）‑苹果酸盐。最后经氨水游离，与氯化氢乙醇反应得到终产物盐酸左旋沙丁胺醇。此方法路线简便新颖、操作方便，总收率85‑90%，异构体含量未检出，适合放大生产。

公开(公告)号：CN110922339B

公开(公告)日：2022-07-12

申请号：CN201911226029.0

申请日：2019-12-04

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 凌岫泉 ,  陶义华 ,  穆加兵

IPC分类号： C07C237/26 ,  C07C231/12

摘要： 本发明涉及一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，包括：将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节转盘萃取塔中转盘转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。本发明通过采用反应釜偶联转盘塔实现了米诺环素与亚硝酸钠的硝化反应和硝基米诺环素分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物硝基米诺环素的产率大于90%。

公开(公告)号：CN117736071A

公开(公告)日：2024-03-22

申请号：CN202311746611.6

申请日：2023-12-19

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 印晓梅 ,  凌岫泉 ,  陶义华

IPC分类号： C07C37/16 ,  C07C37/68 ,  C07C37/72 ,  C07C37/84 ,  C07C39/42

摘要： 本发明涉及一种连续高效制备阿达帕林中间体2‑((3r,5r,7r)‑金刚烷‑1‑基)‑4‑溴苯酚的方法。将按摩尔比混合的(3s,5s,7s)‑金刚烷‑1‑醇、4‑溴苯酚和硫酸的二氯甲烷溶液泵入反应釜中，加热至反应温度，反应一定时间。将反应釜中料液以一定流速泵入转盘塔顶部，同时从转盘塔底部泵入稀碱水逆流萃取，调节转盘塔中转盘转速使两相充分混合。萃余二氯甲烷相携带着未反应完全的(3s,5s,7s)‑金刚烷‑1‑醇和4‑溴苯酚从塔底排出，回到反应釜中。萃余碱水相从塔顶排出，减压浓缩该水相，并降温析晶，离心过滤得阿达帕林中间体2‑((3r,5r,7r)‑金刚烷‑1‑基)‑4‑溴苯酚。本发明通过逆流萃取的方法使得反应过程中产生的阿达帕林中间体2‑((3r,5r,7r)‑金刚烷‑1‑基)‑4‑溴苯酚可以同步有效地除去，使化学反应能够持续地向正反应方向进行，解决了该步反应转化率不高等问题，同时能够有效地连续制备出阿达帕林中间体2‑((3r,5r,7r)‑金刚烷‑1‑基)‑4‑溴苯酚。

公开(公告)号：CN115337311B

公开(公告)日：2023-05-09

申请号：CN202211177840.6

申请日：2022-09-26

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 王长浩 ,  凌岫泉 ,  赵楠烂

IPC分类号： A61K31/573 ,  A61K45/06 ,  A61K31/58 ,  A61K9/10 ,  A61K47/10 ,  A61K47/36 ,  A61P11/00 ,  A61P11/06 ,  A61K31/137

摘要： 本发明属于呼吸系统疾病药物治疗领域，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的吸入混悬剂及制备。所述混悬剂包括糖皮质激素、β2受体激动剂、M胆碱受体阻滞剂、助悬剂和润湿剂；所述助悬剂为银耳多糖和聚乙二醇600。其制备方法包括先将糖皮质激素和部分助悬剂加入水中混合，然后加入山苍子油、槲皮素、抗坏血酸钠，制得分散液；然后将M胆碱受体阻滞剂和β2受体激动剂加入上述分散液中，混合，再加入剩余助悬剂和润湿剂；搅拌补足水即得。本发明提供的治疗哮喘的吸入混悬剂，相比现有技术，其药物间治疗平喘等及呼吸系统疾病协同性好，化学药的剂量相对较小，副作用小，混悬剂的物理化学长期稳定性好，具有良好的临床应用前景。

公开(公告)号：CN118812440A

公开(公告)日：2024-10-22

申请号：CN202410995174.X

申请日：2024-07-24

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 凌岫泉 ,  杨露 ,  陶义华

IPC分类号： C07D235/30

摘要： 本发明通过多个微通道反应器联用，以及与精馏塔进行反应分离耦合的方法使得反应过量投料剩余的1‑溴‑2‑乙醚（化合物3）可以同步有效地除去，不会在第二步反应中，不会与后加入的1‑甲基‑1,4‑高哌嗪（化合物5）发生副反应生成1‑(2‑乙氧基乙基)‑4‑甲基‑1,4‑高哌嗪（化合物6），提高了终产物1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(4‑甲基‑1,4‑高哌嗪‑1‑基)‑1H‑[d]‑苯并咪唑（化合物1）的纯度，从而能够高效地连续制备出依美斯汀中间体1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(4‑甲基‑1,4‑高哌嗪‑1‑基)‑1H‑[d]‑苯并咪唑（化合物1）。化合物1（1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(4‑甲基‑1,4‑高哌嗪‑1‑基)‑1H‑[d]‑苯并咪唑）化合物2（2‑氯‑1H‑[d]‑苯并咪唑）化合物3（1‑溴‑2‑乙醚）化合物4（2‑氯‑1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑[d]‑苯并咪唑）化合物5（1‑甲基‑1,4‑高哌嗪）化合物6（1‑(2‑乙氧基乙基)‑4‑甲基‑1,4‑高哌嗪）。

公开(公告)号：CN115089587B

公开(公告)日：2023-03-31

申请号：CN202210970205.7

申请日：2022-08-12

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 黄迎春 ,  凌岫泉 ,  韦燕

IPC分类号： A61K31/498 ,  A61K9/08 ,  A61K31/4178 ,  A61K47/02 ,  A61K47/32 ,  A61P27/02 ,  A61P27/10

摘要： 本发明涉及眼药水技术领域，具体涉及一种复方毛果芸香碱组合物及其制备工艺和应用方法。其技术要点如下：包括A组分和B组分；其中，按照质量百分比计算，所述A组分包括：硝酸毛果芸香碱0.1%~1.38%，依地酸二钠0.1~0.3%，聚乙烯醇1.2~1.5%，渗透压调节剂0.5~5.0%，苯扎氯铵0.0075%，余量为水；所述B组分包括：酒石酸溴莫尼定0.1~0.5%，聚乙烯醇1.2~1.5%，渗透压调节剂0.5~5.0%，枸橼酸钠0.015~1.5%，余量为水。本发明提供的一种复方毛果芸香碱组合物及其制备工艺和应用方法，在保证毛果芸香碱原有的治疗作用的基础上通过加入酒石酸溴莫尼定降低毛果芸香碱浓度来减少副作用。

公开(公告)号：CN115337311A

公开(公告)日：2022-11-15

申请号：CN202211177840.6

申请日：2022-09-26

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 王长浩 ,  凌岫泉 ,  赵楠烂

IPC分类号： A61K31/573 ,  A61K45/06 ,  A61K31/58 ,  A61K9/10 ,  A61K47/10 ,  A61K47/36 ,  A61P11/00 ,  A61P11/06 ,  A61K31/137

摘要： 本发明属于呼吸系统疾病药物治疗领域，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的吸入混悬剂及制备。所述混悬剂包括糖皮质激素、β2受体激动剂、M胆碱受体阻滞剂、助悬剂和润湿剂；所述助悬剂为银耳多糖和聚乙二醇600。其制备方法包括先将糖皮质激素和部分助悬剂加入水中混合，然后加入山苍子油、槲皮素、抗坏血酸钠，制得分散液；然后将M胆碱受体阻滞剂和β2受体激动剂加入上述分散液中，混合，再加入剩余助悬剂和润湿剂；搅拌补足水即得。本发明提供的治疗哮喘的吸入混悬剂，相比现有技术，其药物间治疗平喘等及呼吸系统疾病协同性好，化学药的剂量相对较小，副作用小，混悬剂的物理化学长期稳定性好，具有良好的临床应用前景。

公开(公告)号：CN115089587A

公开(公告)日：2022-09-23

申请号：CN202210970205.7

申请日：2022-08-12

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 黄迎春 ,  凌岫泉 ,  韦燕

IPC分类号： A61K31/498 ,  A61K9/08 ,  A61K31/4178 ,  A61K47/02 ,  A61K47/32 ,  A61P27/02 ,  A61P27/10

摘要： 本发明涉及眼药水技术领域，具体涉及一种复方毛果芸香碱组合物及其制备工艺和应用方法。其技术要点如下：包括A组分和B组分；其中，按照质量百分比计算，所述A组分包括：硝酸毛果芸香碱0.1%~1.38%，依地酸二钠0.1~0.3%，聚乙烯醇1.2~1.5%，渗透压调节剂0.5~5.0%，苯扎氯铵0.0075%，余量为水；所述B组分包括：酒石酸溴莫尼定0.1~0.5%，聚乙烯醇1.2~1.5%，渗透压调节剂0.5~5.0%，枸橼酸钠0.015~1.5%，余量为水。本发明提供的一种复方毛果芸香碱组合物及其制备工艺和应用方法，在保证毛果芸香碱原有的治疗作用的基础上通过加入酒石酸溴莫尼定降低毛果芸香碱浓度来减少副作用。

公开(公告)号：CN111960955B

公开(公告)日：2022-05-13

申请号：CN202010671179.9

申请日：2020-07-13

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 陶义华 ,  穆加兵 ,  黄迎春 ,  凌岫泉

IPC分类号： C07C213/04 ,  C07C213/00 ,  C07C213/10 ,  C07C215/30 ,  C07D301/00 ,  C07D303/16

摘要： 本发明属于制药领域，具体涉及一种特布他林的制备方法。其技术要点如下：一种制备特布他林的方法，S1.向反应釜中加入化合物I和二氯甲烷，搅拌溶解后加入酸酐；S2.反应完毕后向体系中加入稀碱水充分搅拌洗涤，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到黄色油状物，即为化合物II；S3.向反应釜中加入化合物II和乙酸乙酯、叔丁胺、氢氧化钠和氧化保护剂；S4.步骤S3反应完毕后向体系中加入纯化水洗涤步骤S3的反应液，收集乙酸乙酯相，减压蒸馏乙酸乙酯相，得到特布他林。本发明提供的技术方案降低了反应后处理难度，使得中间体化合物容易从反应体系中分离出来，同时避免了环氧键水解等副反应的发生，增加了终产品特布他林的稳定性和收率。

公开(公告)号：CN110922360B

公开(公告)日：2022-05-13

申请号：CN201911226358.5

申请日：2019-12-04

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 凌岫泉 ,  陶义华 ,  穆加兵

IPC分类号： C07D231/26

摘要： 本发明公开一种连续制备依达拉奉的方法，包括：将苯肼和乙酰乙酸乙酯送入反应釜中，反应釜顶连通精馏塔，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态进行反应，之后调节精馏塔顶的回流比，使反应产生的乙醇和水从塔顶放出，同时将反应釜中料液送入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到依达拉奉，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入所述反应釜中继续反应。本发明通过反应精馏的方法使得反应过程中产生的乙醇和水可以同步有效地除去，降低原料苯肼和乙酰乙酸乙酯的损失。同时利用反应结晶的方法使得反应液中的主产物依达拉奉不断析出，并同步离心过滤收集目标产物。这两种手段的同时运用有效地提高了依达拉奉合成反应的转化率和收率。