公开(公告)号：CN110857285B

公开(公告)日：2022-12-20

申请号：CN201810959516.7

申请日：2018-08-22

申请人： 江苏万高药业股份有限公司

发明人： 高清志 ,  韩建斌 ,  温翔 ,  李泽东 ,  杨金娜 ,  杨柳

IPC分类号： C07D231/26 ,  C07H17/02 ,  C07H1/00 ,  A61K31/415 ,  A61K31/7056 ,  A61P9/10 ,  A61P25/14 ,  A61P21/00

摘要： 一种式I所示的取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。所述化合物具有良好的稳定性、溶解性优异，对细胞毒性小，对神经保护作用效果显著，能够有效预防和治疗神经细胞损伤，是一种理想的预防或治疗：脑卒中，脑栓塞，脑卒中后遗症，脑卒中运动机能障碍，线粒体脑肌病，肌萎缩性脊髓侧索硬化症的药用化合物。

公开(公告)号：CN113354586B

公开(公告)日：2022-06-10

申请号：CN202110772635.3

申请日：2021-07-08

申请人： 大连理工大学 ,  美罗药业股份有限公司

发明人： 周宇涵 ,  李栋 ,  王保民 ,  曲景平 ,  冯芮茂 ,  奚灏瀛 ,  张成海

IPC分类号： C07D231/26 ,  C07C69/157 ,  C07C69/16 ,  C07C69/21 ,  C07C69/145 ,  C07C69/78 ,  C07C69/96 ,  C07C68/06 ,  C07C68/00 ,  C07C67/14 ,  C07C67/08 ,  C07D333/16

摘要： 本发明公开了一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法，式Ⅱ所示1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物和式Ⅲ化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ三氟甲基的吡唑啉酮类化合物。本发明为1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物的合成提供了一种方便、低成本的方法。同时1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物可以应用到吡唑啉酮类化合物的不对称三氟甲基烯丙基化反应，并且反应收率和立体选择性较高。

公开(公告)号：CN110922360B

公开(公告)日：2022-05-13

申请号：CN201911226358.5

申请日：2019-12-04

申请人： 南京恒道医药科技股份有限公司

发明人： 凌岫泉 ,  陶义华 ,  穆加兵

IPC分类号： C07D231/26

摘要： 本发明公开一种连续制备依达拉奉的方法，包括：将苯肼和乙酰乙酸乙酯送入反应釜中，反应釜顶连通精馏塔，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态进行反应，之后调节精馏塔顶的回流比，使反应产生的乙醇和水从塔顶放出，同时将反应釜中料液送入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到依达拉奉，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入所述反应釜中继续反应。本发明通过反应精馏的方法使得反应过程中产生的乙醇和水可以同步有效地除去，降低原料苯肼和乙酰乙酸乙酯的损失。同时利用反应结晶的方法使得反应液中的主产物依达拉奉不断析出，并同步离心过滤收集目标产物。这两种手段的同时运用有效地提高了依达拉奉合成反应的转化率和收率。

公开(公告)号：CN113072502A

公开(公告)日：2021-07-06

申请号：CN202110230851.5

申请日：2021-03-02

申请人： 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 ,  山东罗欣药业集团股份有限公司 ,  山东裕欣药业有限公司

发明人： 夏军 ,  陈相助 ,  刘新泉

IPC分类号： C07D231/26 ,  A61P25/28 ,  A61P21/00 ,  C07C249/16 ,  C07C251/76

摘要： 本申请涉及一种脑保护剂及其关键杂质的制备方法。以苯肼和乙酰乙酸乙酯为原料，在同一个路线中合成了依达拉奉及其三个关键杂质：过渡态杂质、依达拉奉二聚体氮氧化物、5‑甲基‑2‑苯基‑4‑(丙‑2‑亚基)‑2，4‑二氢‑3H‑吡唑‑3‑酮，与分别合成依达拉奉与各个杂质相比，节约了时间和成本，而且实验证明先控制合成过渡态杂质的工艺再改变工艺合成依达拉奉，比直接合成依达拉奉收率和纯度均更高。

公开(公告)号：CN111465597A

公开(公告)日：2020-07-28

申请号：CN201880080336.X

申请日：2018-10-12

申请人： 萃微TW001公司

发明人： 安娜·费尔南德斯卡萨雷斯 ,  罗纳德·万德吉斯特 ,  西茨克·海克·穆勒纳

IPC分类号： C07D231/26

摘要： 本发明涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)的盐，其中所述盐是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮萘二磺酸盐或3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮半萘二磺酸盐。依达拉奉的这些萘二磺酸盐比游离的依达拉奉碱更易于制造，并且在水中溶解更快。另外，本发明的依达拉奉盐非常稳定并且易于处理。本发明还涉及包含前述依达拉奉盐的药物组合物以及制备这种依达拉奉盐的方法。

公开(公告)号：CN110862349A

公开(公告)日：2020-03-06

申请号：CN201911094216.8

申请日：2019-11-11

申请人： 南京医科大学

发明人： 厉廷有 ,  秦亚娟 ,  郑礼平 ,  倪罗璠 ,  马腾飞 ,  冯玲玲 ,  樊鑫

IPC分类号： C07D231/26 ,  A61K31/4152 ,  A61P9/10

摘要： 依达拉奉类似物及其制备方法和应用，化合物符合下述结构通式：其中，R1和R2为甲基、甲氧基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。本发明的化合物具有GABAA受体增强活性以及自由基清除活性，具有神经保护作用，本发明的化合物可作为卒中预防和治疗药物。

公开(公告)号：CN107216289B

公开(公告)日：2020-01-17

申请号：CN201710455124.2

申请日：2017-06-16

申请人： 江苏天晟药业股份有限公司

发明人： 季浩 ,  闫成亮 ,  阚建伟 ,  刘佳 ,  窦长清 ,  孔繁博

IPC分类号： C07D231/26

摘要： 本发明公开了一种依达拉奉的制备方法，在以无水乙醇为溶剂的情况下，将苯肼置于10‑25℃的温度环境下，搅拌0.5h后加入乙酰乙酸乙酯，其后继续搅拌1‑2h,过滤后加滤饼质量的2BV‑4BV的无水乙醇，45‑55℃加热溶解，在2‑8℃下冷却析晶，过滤，滤饼用0‑5℃的无水乙醇洗涤，50‑65℃真空干燥3‑5h，得依达拉奉成品，本制备方法收率高达98.3％，所得产品杂质含量少，纯度高达99.8％，明显优于传统的制备方法，且制备工艺简单，反应温度较低，不含高腐蚀高危的反应原料试剂，反应较为温和，低碳环保，安全方便，适用于工业生产。

公开(公告)号：CN107098860B

公开(公告)日：2019-08-16

申请号：CN201710366096.7

申请日：2017-05-23

申请人： 安徽天洋药业有限公司

发明人： 潘存青 ,  齐承亮 ,  张顺林 ,  张丽 ,  曹耀国

IPC分类号： C07D231/26

摘要： 本发明属于化学医药领域，具体涉及一种依达拉奉二聚体和三聚体的制备方法。本发明提供的依达拉奉有关物质的制备方法为：将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，同时制得依达拉奉二聚体和三聚体。本发明制备方法反应时间短，溶剂友好，对仪器损耗小，大大缩短了反应时间，节约了时间成本，同时一步制得两种依达拉奉有关物质，提高了原料利用率。

公开(公告)号：CN109608398A

公开(公告)日：2019-04-12

申请号：CN201910033369.5

申请日：2019-01-14

申请人： 河南润弘制药股份有限公司

发明人： 崔海龙 ,  王晓雪 ,  马莉艳 ,  石勇志 ,  杨婷 ,  张炜 ,  何燕 ,  闫浩利

IPC分类号： C07D231/26

摘要： 本发明涉及一种依达拉奉的制备方法，属于杂环化合物的制备技术领域。本发明的依达拉奉的制备方法，将摩尔比为1:1.019～1.080的苯肼、乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中于25～30℃反应1～4h，然后除去溶剂，得到油状物；将得到的油状物与乙酸混合均匀，在105～115℃进行回流反应6～10h，然后除去未反应的乙酸，再加入醇类溶剂混合均匀，固液分离，即得。本发明的依达拉奉的制备方法，通过控制反应条件进行分步反应，不仅使反应过程更容易控制也大大减少了产物中杂质的含量，尤其是能减少苯肼残余以及其衍生物杂质的含量，大大降低了产物的基因毒性，提高了依达拉奉用药的安全性。

公开(公告)号：CN109134374A

公开(公告)日：2019-01-04

申请号：CN201810888177.8

申请日：2013-04-03

申请人： 江苏先声药业有限公司 ,  南京先声东元制药有限公司

发明人： 刘雯雯 ,  廖明毅 ,  张斐 ,  许向阳

IPC分类号： C07D231/26 ,  G01N30/02

摘要： 本发明涉及如下结构的化合物、及其制备方法、检测方法和用途。其制备方法特征在于将依达拉奉溶于有机溶剂，然后与过氧化氢水溶液进行反应，再利用反相高效液相色谱法对上述依达拉奉反应液进行分离，制得(Z)‑2‑(3‑甲基‑5‑氧‑1‑苯基‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3‑[(E)‑苯偶氮基]‑2‑丁烯酸。此外本发明还提供了该化合物的检测方法。该化合物可用于依达拉奉杂质对照品，便于控制依达拉奉原料药和相关制剂的该化合物的量。