公开(公告)号：CN112552222B

公开(公告)日：2022-08-23

申请号：CN202011505193.8

申请日：2020-12-18

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 金硕 ,  吴潮波 ,  杨念勇 ,  高宇 ,  徐艳

IPC分类号： C07D205/12

摘要： 本发明公开了一种2‑(2‑(叔‑丁氧羰基)‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑5‑基)乙酸的制法，包含以下步骤：将化合物1和化合物2溶于2‑甲基四氢呋喃中并滴入双三甲基硅基氨基锂后反应得到化合物3；化合物3溶入丙酮中，与碘化钠反应得到化合物4；将化合物4溶于2‑甲基四氢呋喃中，再滴加正丁基锂，反应得到化合物5；将化合物5溶入2‑甲基四氢呋喃中，然后加入化合物6、碱和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯，在室温反应得到化合物7；化合物7溶入乙酸乙酯中，加入催化剂,在氢气中反应得到化合物8；将化合物8溶入四氢呋喃和水中，加入碱水解得到最终化合物9，通过螺环化合物结构进行不断优化得到适合工业化生产的合成方法。

公开(公告)号：CN113121537A

公开(公告)日：2021-07-16

申请号：CN202110391999.7

申请日：2021-04-13

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  焦家盛 ,  兰倩倩 ,  王曦 ,  卫维 ,  贾涛 ,  冯瑞

IPC分类号： C07D471/10

摘要： 本发明公开一种2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，在第一反应溶剂中，化合物1在碱作用下与1‑溴‑2氯乙烷反应，得到化合物2；第二步，在第二反应溶剂中，化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应，得到化合物3。本发明的方法具有原料易得，操作方便，路线短，总体收率高，适合工业化生产等优点，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

公开(公告)号：CN118619889A

公开(公告)日：2024-09-10

申请号：CN202410650364.8

申请日：2024-05-24

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 吴潮波 ,  杨念勇 ,  杨生涛 ,  陈俊一 ,  高宇 ,  徐艳

IPC分类号： C07D249/06

摘要： 本发明公开了一种1,2,3‑三氮唑‑4‑甲酸乙酯的合成方法，步骤一，以重氮乙酸乙酯作原料，在氯化亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、溶剂存在下发生反应生成中间体化合物2(2‑重氮基‑3‑乙氧基‑3‑氧亚基亚丙基)盐酸二甲基氮烷正离子；步骤二，中间体在苯胺、酸、溶剂存在下发生反应生成1,2,3‑三氮唑‑4‑甲酸乙酯。本发明采用的方法避免了现有技术中叠氮底物的使用，安全性更高，且工艺原料和试剂都是稳定、经济易得的，反应副产物少、收率高，两步反应后处理简单，适合中试放大，是一种合成1,2,3‑三氮唑‑4‑甲酸乙酯的经济可行的工艺。

公开(公告)号：CN112574085A

公开(公告)日：2021-03-30

申请号：CN202011499232.8

申请日：2020-12-18

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 金硕 ,  吴潮波 ,  杨念勇 ,  高宇 ,  徐艳

IPC分类号： C07D205/12

摘要： 本发明公开了一种化合物5‑氨基‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑羧酸叔丁酯的制备方法，包含以下步骤：第一步，首先将化合物1和化合物2溶于2‑甲基四氢呋喃中，然后滴入双三甲基硅基氨基锂，反应得到化合物3；第二步，化合物3溶入丙酮中，与碘化钠反应得到化合物4；第三步，将化合物4溶于2‑甲基四氢呋喃中，滴加正丁基锂，反应得到化合物5；第四步，将化合物5和胺加入1,2‑二氯乙烷中，然后加入醋酸和还原剂，反应得到化合物6；第五步，化合物6溶入乙醇中，加入催化剂在氢气中反应得到化合物7。通过自主设计该新颖的螺环化合物结构，开发合成路线，并通过不断的优化找到了一条适合工业化生产的合成方法。

公开(公告)号：CN116082359A

公开(公告)日：2023-05-09

申请号：CN202211392568.3

申请日：2022-11-08

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 金硕 ,  吴潮波 ,  杨生涛 ,  杨念勇 ,  陈俊一 ,  高宇 ,  徐艳

IPC分类号： C07D498/10

摘要： 本发明公开了一种9‑羰基‑5‑氧代‑2，8‑氮杂[3.5]壬烷‑2‑羧酸叔丁酯的制法，包含以下步骤：将化合物1溶于四氢呋喃中并加入三甲基氰硅烷后反应得到化合物2；化合物2溶入甲醇中，加入二氯亚砜反应得到化合物3；将化合物3溶于甲醇中，再加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，反应得到化合物4；将化合物4溶入N,N‑二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸铯和溴乙腈，得到化合物5；化合物5溶入甲醇中，加入催化剂雷尼镍,在氢气中反应得到化合物6，通过螺环化合物结构进行不断优化得到适合工业化生产的合成方法。

公开(公告)号：CN113121537B

公开(公告)日：2022-11-08

申请号：CN202110391999.7

申请日：2021-04-13

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  焦家盛 ,  兰倩倩 ,  王曦 ,  卫维 ,  贾涛 ,  冯瑞

IPC分类号： C07D471/10

摘要： 本发明公开一种2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，在第一反应溶剂中，化合物1在碱作用下与1‑溴‑2氯乙烷反应，得到化合物2；第二步，在第二反应溶剂中，化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应，得到化合物3。本发明的方法具有原料易得，操作方便，路线短，总体收率高，适合工业化生产等优点，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

公开(公告)号：CN113292568B

公开(公告)日：2022-04-19

申请号：CN202110392206.3

申请日：2021-04-13

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  焦家盛 ,  兰倩倩 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  王曦 ,  卫维

IPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种3‑羟甲基‑7,8‑二氢‑4H,6H‑1,2,5,8A‑四氮杂‑薁‑5‑羧酸叔‑丁基酯的合成方法，分四步，第一步，化合物1在烷基锂试剂作用下和化合物2反应得到化合物3，第二步，化合物3和化合物4在水中合环反应得到化合物5；第三步，化合物5在碱作用下分子内合环得到化合物6；第四步，化合物6经四氢铝锂还原酯基得到化合物7。本发明的方法具有原料易得、合成路线短、适合放大、收率较高等优点，解决了目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

公开(公告)号：CN113214290A

公开(公告)日：2021-08-06

申请号：CN202110392119.8

申请日：2021-04-13

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  焦家盛 ,  兰倩倩 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  赵廷 ,  谭汝鹏

IPC分类号： C07D498/10

摘要： 本发明公开了一种2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，包括如下步骤：第一步，以化合物1在第一反应溶剂中和氯乙酰氯在第一碱的作用下发生反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中，在第二碱的作用下发生自身环合生成化合物3；第三步，化合物3在惰性氛围、第三反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；第四步，化合物4经催化氢化脱去Bn保护基，得到化合物5。本发明的方法与现有技术相比，原料易得，路线短，收率较高，反应易于控制，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN113292568A

公开(公告)日：2021-08-24

申请号：CN202110392206.3

申请日：2021-04-13

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  焦家盛 ,  兰倩倩 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  王曦 ,  卫维

IPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种3‑羟甲基‑7,8‑二氢‑4H,6H‑1,2,5,8A‑四氮杂‑薁‑5‑羧酸叔‑丁基酯的合成方法，分四步，第一步，化合物1在烷基锂试剂作用下和化合物2反应得到化合物3，第二步，化合物3和化合物4在水中合环反应得到化合物5；第三步，化合物5在碱作用下分子内合环得到化合物6；第四步，化合物6经四氢铝锂还原酯基得到化合物7。本发明的方法具有原料易得、合成路线短、适合放大、收率较高等优点，解决了目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

公开(公告)号：CN112552222A

公开(公告)日：2021-03-26

申请号：CN202011505193.8

申请日：2020-12-18

申请人： 南通药明康德医药科技有限公司

发明人： 金硕 ,  吴潮波 ,  杨念勇 ,  高宇 ,  徐艳

IPC分类号： C07D205/12

摘要： 本发明公开了一种2‑(2‑(叔‑丁氧羰基)‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑5‑基)乙酸的制法，包含以下步骤：将化合物1和化合物2溶于2‑甲基四氢呋喃中并滴入双三甲基硅基氨基锂后反应得到化合物3；化合物3溶入丙酮中，与碘化钠反应得到化合物4；将化合物4溶于2‑甲基四氢呋喃中，再滴加正丁基锂，反应得到化合物5；将化合物5溶入2‑甲基四氢呋喃中，然后加入化合物6、碱和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯，在室温反应得到化合物7；化合物7溶入乙酸乙酯中，加入催化剂,在氢气中反应得到化合物8；将化合物8溶入四氢呋喃和水中，加入碱水解得到最终化合物9，通过螺环化合物结构进行不断优化得到适合工业化生产的合成方法。