公开(公告)号：CN108383857B

公开(公告)日：2021-02-05

申请号：CN201810417737.1

申请日：2018-05-04

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 张晓君 ,  李刚 ,  熊自常 ,  郭建军 ,  刘慧敏 ,  徐春海

IPC分类号： C07D501/02 ,  C07D501/36

摘要： 本发明公开了一种盐酸头孢甲肟的制备方法。该方法是将氨噻肟酸进行三甲基硅基保护后，再用活化试剂将其羧基活化，然后与7‑ATCA盐酸盐进行反应，最后经盐酸酸化后降温养晶得到盐酸头孢甲肟，以上方法生产的盐酸头孢甲肟纯度大于99.5％，产品摩尔收率88％以上。本发明的原料便宜易得，产品纯度高，收率高，有利于实现工业生产。

公开(公告)号：CN108373475B

公开(公告)日：2020-12-01

申请号：CN201810417719.3

申请日：2018-05-04

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 郭建军 ,  李刚 ,  刘亚东 ,  张晓君 ,  刘慧敏 ,  徐春海

IPC分类号： C07D499/62 ,  C07D499/16

摘要： 本发明公开了一种磺苄西林钠的制备方法。本发明首先采用L‑氨基酸对D,L‑磺基苯乙酸进行拆分获得D(‑)‑磺基苯乙酸，再与D,L‑磺基苯乙酸复配后制得D(‑)‑磺基苯乙酸：L(+)‑磺基苯乙酸＝78％：22％左右的磺基苯乙酸混合物，上述磺基苯乙酸混合物氯化后与6‑APA反应，再与异辛酸钠反应，直接得到D(‑)‑磺苄西林钠：L(+)‑磺苄西林钠＝78％/22％左右的磺苄西林钠混合物。本发明简化了后处理过程，生产磺苄西林钠的步骤中无水，降低了水解杂质量，产品纯度>99.0％，产品摩尔收率>90％。

公开(公告)号：CN106008459B

公开(公告)日：2018-07-13

申请号：CN201610642548.5

申请日：2016-08-05

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 李刚 ,  孙崇国 ,  郭建军 ,  刘慧敏 ,  徐春海

IPC分类号： C07D401/04

摘要： 本发明公开了一种曲格列汀的制备方法。该方法为：式6所示化合物与式5所示化合物在有机溶剂及碱存在下进行缩合反应得到式4所示化合物；再经卤化、叠氮化；酸酐化、叠氮化；直接叠氮化；酯化、酰肼化、叠氮化；酯化、叠氮化等方式生成式2所示化合物；最后经过重排水解反应得到曲格列汀。该方法的反应条件温和、转化率高、杂质少、成本低、成品纯度高，更适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN107216313B

公开(公告)日：2019-11-19

申请号：CN201710515745.5

申请日：2017-06-29

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 张晓君 ,  刘慧敏 ,  郭建军 ,  李刚 ,  宁尚恩

IPC分类号： C07D403/04 ,  A61P35/00

摘要： 本发明公开了一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法。该方法为：4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺与3‑(2‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚进行反应得到中间体1；中间体1与N,N,N′‑三甲基乙二胺反应得到化合物中间体2；中间体2经氢化还原反应得到化合物中间体3，中间体3再进一步引入丙烯酰基生成AZD9291，其特征是，中间体2的制备过程中加入活化剂溴化亚铜；中间体3的氢化还原为钯碳催化加氢还原，AZD9291的丙烯酰基引入为丙烯酸的混酐溶液。该方法有效的减少了固废的产生，并提高了产品纯度和收率。

公开(公告)号：CN108383857A

公开(公告)日：2018-08-10

申请号：CN201810417737.1

申请日：2018-05-04

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 张晓君 ,  李刚 ,  熊自常 ,  郭建军 ,  刘慧敏 ,  徐春海

IPC分类号： C07D501/02 ,  C07D501/36

摘要： 本发明公开了一种盐酸头孢甲肟的制备方法。该方法是将氨噻肟酸进行三甲基硅基保护后，再用活化试剂将其羧基活化，然后与7-ATCA盐酸盐进行反应，最后经盐酸酸化后降温养晶得到盐酸头孢甲肟，以上方法生产的盐酸头孢甲肟纯度大于99.5％，产品摩尔收率88％以上。本发明的原料便宜易得，产品纯度高，收率高，有利于实现工业生产。

公开(公告)号：CN108373475A

公开(公告)日：2018-08-07

申请号：CN201810417719.3

申请日：2018-05-04

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 郭建军 ,  李刚 ,  刘亚东 ,  张晓君 ,  刘慧敏 ,  徐春海

IPC分类号： C07D499/62 ,  C07D499/16

摘要： 本发明公开了一种磺苄西林钠的制备方法。本发明首先采用L-氨基酸对D,L-磺基苯乙酸进行拆分获得D(-)-磺基苯乙酸，再与D,L-磺基苯乙酸复配后制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝78％：22％左右的磺基苯乙酸混合物，上述磺基苯乙酸混合物氯化后与6-APA反应，再与异辛酸钠反应，直接得到D(-)-磺苄西林钠：L(+)-磺苄西林钠＝78％/22％左右的磺苄西林钠混合物。本发明简化了后处理过程，生产磺苄西林钠的步骤中无水，降低了水解杂质量，产品纯度>99.0％，产品摩尔收率>90％。

公开(公告)号：CN107216313A

公开(公告)日：2017-09-29

申请号：CN201710515745.5

申请日：2017-06-29

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 张晓君 ,  刘慧敏 ,  郭建军 ,  李刚 ,  宁尚恩

IPC分类号： C07D403/04 ,  A61P35/00

摘要： 本发明公开了一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法。该方法为：4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺与3‑(2‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚进行反应得到中间体1；中间体1与N,N,N′‑三甲基乙二胺反应得到化合物中间体2；中间体2经氢化还原反应得到化合物中间体3，中间体3再进一步引入丙烯酰基生成AZD9291，其特征是，中间体2的制备过程中加入活化剂溴化亚铜；中间体3的氢化还原为钯碳催化加氢还原，AZD9291的丙烯酰基引入为丙烯酸的混酐溶液。该方法有效的减少了固废的产生，并提高了产品纯度和收率。

公开(公告)号：CN208275031U

公开(公告)日：2018-12-25

申请号：CN201820266301.2

申请日：2018-02-23

申请人： 山东四环药业股份有限公司

发明人： 刘慧敏 ,  李刚 ,  朱玉正 ,  张春雨

IPC分类号： B01D1/22 ,  B01D1/30

摘要： 本实用新型公开的浓缩罐辅助加热设备，包括换热器、料液管道和液压泵，换热器通过料液管道与浓缩罐连通，料液管道上设有电磁阀，所述换热器内壁中设有空腔，空腔中通入热水，换热器左端设有进水口，换热器右端设有出水口，进水口和出水口与空腔连通。浓缩罐中的料液经过料液管道进入到换热器中，由于空腔通入了热水，热水的热量传递到料液，对料液进行加热，通过设置换热器，增加了浓缩罐的换热效率。