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公开(公告)号：CN107227287A
公开(公告)日：2017-10-03
申请号：CN201710452272.9
申请日：2017-06-15
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明涉及微生物发酵技术领域，特别涉及一种双泵补料法及基于双泵补料法的重组大肠杆菌发酵方法。所述双泵补料法为采用恒速补料泵和溶氧关联泵对发酵液进行补料的方法，首先打开恒速补料泵，将恒速补料泵流加葡萄糖的速度调整至小于发酵液中葡萄糖的消耗速度，再打开溶氧关联泵，设置关联溶氧值；当发酵液的溶氧值高于所述溶氧关联泵的设定值时，溶氧关联泵开启进行补料，当发酵液的溶氧值低于所述溶氧关联泵设定值时，溶氧关联泵关闭。采用本发明的双泵补料法对重组大肠杆菌进行发酵，溶氧波动范围缩小至10％。发酵结束时，发酵液的OD值达到160，发酵液中重组大肠杆菌表达的水解酶酶活达到180U/ml，大大提高了大肠杆菌的发酵水平。
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公开(公告)号：CN115340583B
公开(公告)日：2024-08-02
申请号：CN202210991990.4
申请日：2022-08-17
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C07H1/06 , C07H15/203
摘要： 本发明提供了一种阿卡波糖的提取纯化方法，涉及药物纯化技术领域。本发明先絮凝后过滤实现固液分离，结合陶瓷膜过滤和超滤膜去除悬浮物及大分子，一级纳滤膜脱盐，脱盐后的一级纳滤浓缩液经过一步阳离子交换树脂层析除杂，使阿卡波糖的纯度达到97％以上，最后经喷雾干燥得到阿卡波糖成品。本发明采用不同截留分子量的纳滤膜脱盐，脱盐过程不使用酸碱，减少了脱盐树脂的使用以及酸碱的使用量，减少了废水的排放量，是一种绿色的脱盐方法。本发明采用一步层析实现阿卡波糖与杂质的有效分离，大孔聚苯乙烯系阳离子交换树脂为层析介质，收率高且质量稳定，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN115340583A
公开(公告)日：2022-11-15
申请号：CN202210991990.4
申请日：2022-08-17
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
IPC分类号： C07H1/06 , C07H15/203
摘要： 本发明提供了一种阿卡波糖的提取纯化方法，涉及药物纯化技术领域。本发明先絮凝后过滤实现固液分离，结合陶瓷膜过滤和超滤膜去除悬浮物及大分子，一级纳滤膜脱盐，脱盐后的一级纳滤浓缩液经过一步阳离子交换树脂层析除杂，使阿卡波糖的纯度达到97％以上，最后经喷雾干燥得到阿卡波糖成品。本发明采用不同截留分子量的纳滤膜脱盐，脱盐过程不使用酸碱，减少了脱盐树脂的使用以及酸碱的使用量，减少了废水的排放量，是一种绿色的脱盐方法。本发明采用一步层析实现阿卡波糖与杂质的有效分离，大孔聚苯乙烯系阳离子交换树脂为层析介质，收率高且质量稳定，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN112048532A
公开(公告)日：2020-12-08
申请号：CN202010985862.X
申请日：2020-09-18
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明提供了一种发酵生产阿卡波糖的方法，属于发酵技术领域，所述方法包括以下步骤：1)将游动放线菌菌株接种至种子培养基中进行种子培养获得种子液；2)将所述种子液接种至发酵培养基中进行发酵培养160～170h获得发酵液；所述发酵培养的温度为27～29℃，所述发酵培养的压力为0.04～0.05MPa；所述发酵培养的溶解氧为25％～35％；在所述发酵培养的40～100h期间，向发酵体系中补加葡萄糖和磷酸二氢钾混合液，控制发酵体系中的葡萄糖含量在10～20g/L之间。本发明所述方法产量高、周期短、产量稳定。
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公开(公告)号：CN110684758A
公开(公告)日：2020-01-14
申请号：CN201911171308.1
申请日：2019-11-26
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明提供了一种发酵生产辛伐他汀酰化酶的方法，本发明属于发酵工程技术领域，所述方法，包括以下步骤：1)将重组大肠杆菌CH39807种子液接种至发酵培养基中36～38℃进行菌体发酵；2)当发酵液的OD600值为20～35时，开始对发酵液进行降温，降温至25℃，当所述发酵液的温度≤30℃时，加入IPTG诱导表达10～12h后，收集菌体；3)重悬收集到的菌体后，进行均质、絮凝、固液分离，收集上清酶液。所述方法发酵周期短、发酵获得的酶活力单位高、产量稳定、提取简单。
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公开(公告)号：CN109355333A
公开(公告)日：2019-02-19
申请号：CN201811481979.3
申请日：2018-12-05
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明提供一种阿卡波糖的制备方法，属于药物制备领域。将阿卡波糖产生菌接种于发酵培养基中进行发酵培养，得到阿卡波糖，所述发酵培养基在0～48小时加入芳香族氨基酸，所述芳香族氨基酸为L-苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。由于芳香族氨基酸的生物合成都是由磷酸戊糖途径中产生的中间体4-磷酸-赤藓糖经过莽草酸途径合成分支酸，从而进一步合成芳香族氨基酸，所以芳香族氨基酸会反馈抑制磷酸戊糖途径中产生的中间体4-磷酸-赤藓糖的消耗，使更多的碳流经7-磷酸-景天庚酮糖，7-磷酸-景天庚酮糖经环化、磷酸化、异构化、脱氢、脱水酶等作用后生成氨基环醇，最终用于阿卡波糖的合成，从而提高阿卡波糖的含量。
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公开(公告)号：CN112048532B
公开(公告)日：2022-07-15
申请号：CN202010985862.X
申请日：2020-09-18
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明提供了一种发酵生产阿卡波糖的方法，属于发酵技术领域，所述方法包括以下步骤：1)将游动放线菌菌株接种至种子培养基中进行种子培养获得种子液；2)将所述种子液接种至发酵培养基中进行发酵培养160～170h获得发酵液；所述发酵培养的温度为27～29℃，所述发酵培养的压力为0.04～0.05MPa；所述发酵培养的溶解氧为25％～35％；在所述发酵培养的40～100h期间，向发酵体系中补加葡萄糖和磷酸二氢钾混合液，控制发酵体系中的葡萄糖含量在10～20g/L之间。本发明所述方法产量高、周期短、产量稳定。
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公开(公告)号：CN109355333B
公开(公告)日：2020-10-27
申请号：CN201811481979.3
申请日：2018-12-05
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明提供一种阿卡波糖的制备方法，属于药物制备领域。将阿卡波糖产生菌接种于发酵培养基中进行发酵培养，得到阿卡波糖，所述发酵培养基在0～48小时加入芳香族氨基酸，所述芳香族氨基酸为L‑苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。由于芳香族氨基酸的生物合成都是由磷酸戊糖途径中产生的中间体4‑磷酸‑赤藓糖经过莽草酸途径合成分支酸，从而进一步合成芳香族氨基酸，所以芳香族氨基酸会反馈抑制磷酸戊糖途径中产生的中间体4‑磷酸‑赤藓糖的消耗，使更多的碳流经7‑磷酸‑景天庚酮糖，7‑磷酸‑景天庚酮糖经环化、磷酸化、异构化、脱氢、脱水酶等作用后生成氨基环醇，最终用于阿卡波糖的合成，从而提高阿卡波糖的含量。
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公开(公告)号：CN107227287B
公开(公告)日：2019-08-09
申请号：CN201710452272.9
申请日：2017-06-15
申请人： 山东鲁抗医药股份有限公司
摘要： 本发明涉及微生物发酵技术领域，特别涉及一种双泵补料法及基于双泵补料法的重组大肠杆菌发酵方法。所述双泵补料法为采用恒速补料泵和溶氧关联泵对发酵液进行补料的方法，首先打开恒速补料泵，将恒速补料泵流加葡萄糖的速度调整至小于发酵液中葡萄糖的消耗速度，再打开溶氧关联泵，设置关联溶氧值；当发酵液的溶氧值高于所述溶氧关联泵的设定值时，溶氧关联泵开启进行补料，当发酵液的溶氧值低于所述溶氧关联泵设定值时，溶氧关联泵关闭。采用本发明的双泵补料法对重组大肠杆菌进行发酵，溶氧波动范围缩小至10％。发酵结束时，发酵液的OD值达到160，发酵液中重组大肠杆菌表达的水解酶酶活达到180U/ml，大大提高了大肠杆菌的发酵水平。
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