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公开(公告)号：CN113993851A
公开(公告)日：2022-01-28
申请号：CN201980097597.7
申请日：2019-08-07
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
摘要： 涉及一种缬沙坦精制方法，其包括：首先，将缬沙坦和碱或强碱弱酸盐在水中反应生成缬沙坦盐；然后与酸反应重新生成缬沙坦；再重复此过程重新得到缬沙坦粗品；将重新得到的缬沙坦粗品溶解于乙酸乙酯中，分离除去水相，有机相干燥处理后冷却析晶、过滤、干燥即可得到提纯后的缬沙坦。所述方法能够有效去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质,并使其降至≤0.03ppm以下，简单易操作，并且在纯化过程中未使用任何有机溶剂，具有绿色环保的优点，易于工业化生产。
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公开(公告)号：CN109942453A
公开(公告)日：2019-06-28
申请号：CN201910356119.5
申请日：2019-04-29
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07C237/42 , C07C231/14
摘要： 本发明公开了一种缬沙坦杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦前体在溶剂中使用强碱或强酸高温反应，然后加入酸或碱调节pH至1.0，加入溶剂萃取后结晶得到该杂质。实际生产中可以通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。
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公开(公告)号：CN113727976A
公开(公告)日：2021-11-30
申请号：CN201980095818.7
申请日：2019-06-18
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04 , A61P9/12
摘要： 本申请涉及一种缬沙坦的精制方法，主要去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，具体方法是：首先，将缬沙坦溶于有机溶剂，并用酸性水溶液洗涤，分离除去水相；其次，在有机溶剂‑水的二元溶剂体系中使缬沙坦成盐而转溶于水中，分离除去有机相；然后，酸化水相重新生成缬沙坦，并加入有机溶剂溶解游离出的缬沙坦，分离除去水相；最后，分离出的有机相经过干燥后进行结晶即可得到精制缬沙坦。本申请提供的方法能够高效率的消除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，使其残留水平降至30ppb以下。
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公开(公告)号：CN113727976B
公开(公告)日：2023-07-21
申请号：CN201980095818.7
申请日：2019-06-18
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04 , A61P9/12
摘要： 本申请涉及一种缬沙坦的精制方法，主要去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，具体方法是：首先，将缬沙坦溶于有机溶剂，并用酸性水溶液洗涤，分离除去水相；其次，在有机溶剂‑水的二元溶剂体系中使缬沙坦成盐而转溶于水中，分离除去有机相；然后，酸化水相重新生成缬沙坦，并加入有机溶剂溶解游离出的缬沙坦，分离除去水相；最后，分离出的有机相经过干燥后进行结晶即可得到精制缬沙坦。本申请提供的方法能够高效率的消除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，使其残留水平降至30ppb以下。
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公开(公告)号：CN110283164A
公开(公告)日：2019-09-27
申请号：CN201910566991.2
申请日：2019-06-27
申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07D409/10 , G01N33/00
摘要： 本发明公开了一种如式I所示的卡格列净三乙酰基杂质和如式II所示的卡格列净二乙酰基杂质及其制备方法，所述制备方法包括：将卡格列净加入到有机溶剂中，在有机碱作用下和乙酰化试剂反应得到如式I和式II所示的卡格列净乙酰基杂质；本发明所述的二乙酰基杂质和三乙酰基杂质的制备方法，该方法起始原料易得，操作步骤少，合成工艺简单。根据本发明提供的方法使该杂质的合成实现定向制备，为工业化生产的卡格列净产品的质量控制及杂质研究提供了可靠的杂质对照品。
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公开(公告)号：CN108752285A
公开(公告)日：2018-11-06
申请号：CN201810784104.4
申请日：2018-07-17
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
CPC分类号： C07D257/04
摘要： 一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N‑亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。
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公开(公告)号：CN113993851B
公开(公告)日：2024-02-09
申请号：CN201980097597.7
申请日：2019-08-07
申请人： 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
摘要： 涉及一种缬沙坦精制方法，其包括：首先，将缬沙坦和碱或强碱弱酸盐在水中反应生成缬沙坦盐；然后与酸反应重新生成缬沙坦；再重复此过程重新得到缬沙坦粗品；将重新得到的缬沙坦粗品溶解于乙酸乙酯中，分离除去水相，有机相干燥处理后冷却析晶、过滤、干燥即可得到提纯后的缬沙坦。所述方法能够有效去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质,并使其降至≤0.03ppm以下，简单易操作，并且在纯化过程中未使用任何有机溶剂，具有绿色环保的优点，易于工业化生产。
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公开(公告)号：CN110041281A
公开(公告)日：2019-07-23
申请号：CN201910418528.3
申请日：2019-05-20
申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07D257/04
摘要： 本发明公开了一种缬沙坦杂质(5-(4'-(氯甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四氮唑)及其制备方法，该缬沙坦杂质结构如式I所示，其制备方法以化合物5-(4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑为起始原料，与盐酸在溶剂中反应，制得如式I所示缬沙坦杂质。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，收率良好，得到高纯度的5-(4'-(氯甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四氮唑，为缬沙坦产品的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品，具有十分重要的意义。
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公开(公告)号：CN110028434A
公开(公告)日：2019-07-19
申请号：CN201910389149.6
申请日：2019-05-10
申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07D207/27
摘要： 本发明公开了一种左乙拉西坦杂质及其制备方法，该杂质结构如式I所示，其制备方法以化合物2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸为起始原料，与氯化剂反应，得到2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰氯，再在碱作用下，在有机溶剂中与4-氨基丁酸甲酯盐酸盐缩合制得式I化合物。
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公开(公告)号：CN110028426A
公开(公告)日：2019-07-19
申请号：CN201910418345.1
申请日：2019-05-20
申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 , 浙江华海药业股份有限公司 , 浙江华海天诚药业有限公司
IPC分类号： C07C253/30 , C07C255/65
摘要： 本发明公开了一种缬沙坦杂质及其制备方法，该缬沙坦杂质结构如式I所示，其制备方法包括如下步骤：a)以化合物N-((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，与碱在溶剂中发生酯化反应，再酸化制得式II化合物；b)式II化合物在酸性条件下，在有机溶剂中与亚硝酸钠发生亚硝化得到式I所示的缬沙坦杂质。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，收率良好，得到高纯度的如式I所示缬沙坦杂质，为缬沙坦产品的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品，具有十分重要的意义。
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