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公开(公告)号：CN112143764B
公开(公告)日：2022-04-19
申请号：CN202011014184.9
申请日：2020-09-24
申请人： 奥锐特药业股份有限公司 , 浙江工业大学
摘要： 本发明涉及一种生物酶催化制备布瓦西坦中间体化合物的方法，所述布瓦西坦中间体化合物结构如式(I)所示，所述方法以化合物(II)为底物，以N‑乙基马来酰亚胺还原酶为催化剂，经不对称加氢反应制得到化合物(I)；所述N‑乙基马来酰亚胺还原酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4或SEQ ID NO.6所示。本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明选择化合物(II)作为布瓦西塔合成的手性中间体，其易于制备，且酶催化的加氢反应速率快，转化率高，易于进行下一步反应；(2)本发明使用采用N‑乙基马来酰亚胺还原酶shiNEMR、camNEMR、cfrNEMR，可实现一步法的高效率和高对映体选择性生产化合物I，底物转化率>99％，对映体选择>98％。
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公开(公告)号：CN110407902B
公开(公告)日：2020-11-13
申请号：CN201910634250.3
申请日：2019-07-15
申请人： 浙江工业大学 , 奥锐特药业股份有限公司
IPC分类号： C07J5/00
摘要： 本发明公开了一种甾体化合物脱除17‑乙酰氧基的方法，将17‑乙酰氧基甾体化合物在卤代烃，脂肪烃，芳香烃，四氢呋喃，二氧六环等低沸点溶剂中，加入有机碱，反应生成甾体化合物。本发明提高了反应的收得率，同时避免了使用传统的DMF、DMSO等高沸点，难处理，污染性高的溶剂，使其更适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN113444702B
公开(公告)日：2022-09-13
申请号：CN202110656803.2
申请日：2021-06-11
申请人： 奥锐特药业股份有限公司 , 浙江工业大学
摘要： 本发明公开了烯酮还原酶突变体及其在不对称加氢制备布瓦西坦中间体的应用。所述突变体是通过对氨基酸序列为SEQ ID NO:2所示的野生型烯酮还原酶进行突变改造后得到的突变体。该烯酮还原酶突变体在不对称还原4‑丙基‑2(5H)‑呋喃酮(化合物II)制备目标产物布瓦西坦中间体(R)‑4‑正丙基二氢呋喃‑2(5H)‑酮(化合物I)中表现出显著性的优点。将该突变体酶通过大肠杆菌过量表达后用于催化反应，并以化合物II为底物，在NAD(P)+/NAD(P)H辅酶循环系统辅助下，进行不对称C＝C加氢还原反应，制备布瓦西坦中间体(化合物I)，其底物转化率>99％，布瓦西坦中间体产物的ee值>99％，表现出良好的工业应用性能。
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公开(公告)号：CN113444702A
公开(公告)日：2021-09-28
申请号：CN202110656803.2
申请日：2021-06-11
申请人： 奥锐特药业股份有限公司 , 浙江工业大学
摘要： 本发明公开了烯酮还原酶突变体及其在不对称加氢制备布瓦西坦中间体的应用。所述突变体是通过对氨基酸序列为SEQ ID NO:2所示的野生型烯酮还原酶进行突变改造后得到的突变体。该烯酮还原酶突变体在不对称还原4‑丙基‑2(5H)‑呋喃酮(化合物II)制备目标产物布瓦西坦中间体(R)‑4‑正丙基二氢呋喃‑2(5H)‑酮(化合物I)中表现出显著性的优点。将该突变体酶通过大肠杆菌过量表达后用于催化反应，并以化合物II为底物，在NAD(P)+/NAD(P)H辅酶循环系统辅助下，进行不对称C＝C加氢还原反应，制备布瓦西坦中间体(化合物I)，其底物转化率>99％，布瓦西坦中间体产物的ee值>99％，表现出良好的工业应用性能。
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公开(公告)号：CN112143764A
公开(公告)日：2020-12-29
申请号：CN202011014184.9
申请日：2020-09-24
申请人： 奥锐特药业股份有限公司 , 浙江工业大学
摘要： 本发明涉及一种生物酶催化制备布瓦西坦中间体化合物的方法，所述布瓦西坦中间体化合物结构如式(I)所示，所述方法以化合物(II)为底物，以N‑乙基马来酰亚胺还原酶为催化剂，经不对称加氢反应制得到化合物(I)；所述N‑乙基马来酰亚胺还原酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4或SEQ ID NO.6所示。本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明选择化合物(II)作为布瓦西塔合成的手性中间体，其易于制备，且酶催化的加氢反应速率快，转化率高，易于进行下一步反应；(2)本发明使用采用N‑乙基马来酰亚胺还原酶shiNEMR、camNEMR、cfrNEMR，可实现一步法的高效率和高对映体选择性生产化合物I，底物转化率>99％，对映体选择>98％。
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公开(公告)号：CN110407902A
公开(公告)日：2019-11-05
申请号：CN201910634250.3
申请日：2019-07-15
申请人： 浙江工业大学 , 奥锐特药业股份有限公司
IPC分类号： C07J5/00
摘要： 本发明公开了一种甾体化合物脱除17-乙酰氧基的方法，将17-乙酰氧基甾体化合物在卤代烃，脂肪烃，芳香烃，四氢呋喃，二氧六环等低沸点溶剂中，加入有机碱，反应生成甾体化合物。本发明提高了反应的收得率，同时避免了使用传统的DMF、DMSO等高沸点，难处理，污染性高的溶剂，使其更适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN106749464B
公开(公告)日：2019-01-18
申请号：CN201611246512.1
申请日：2016-12-29
申请人： 奥锐特药业股份有限公司 , 浙江工业大学
摘要： 本发明公开了一种制备化合物II的方法，如下列反应式所示：在芳烃和水组成的溶剂中，氟化氢为氟化试剂，甾体环氧化合物I进行环氧化合物的开环、氟化反应，制备9α‑氟‑11β‑羟基甾体化合物II，上式中：R为CH3、CH2OH或CH2OAc；R1为OH；R2为α‑CH3或β‑CH3；R3为F或H。本发明方法可以使用如图1所示的连续化反应装置。
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公开(公告)号：CN118745205A
公开(公告)日：2024-10-08
申请号：CN202410725758.5
申请日：2024-06-06
申请人： 奥锐特药业股份有限公司
摘要： 本发明提供了一种熊去氧胆酸的制备方法及中间体，该制备方法以市售可得的化合物A为原料，经多个步骤反应制备得到熊去氧胆酸。化合物A原料来源广泛，价格便宜，且本发明的制备方法的反应条件温和，无需特殊的试剂，后处理简单，操作简便，适合工业化生产。#imgabs0#
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公开(公告)号：CN118496163A
公开(公告)日：2024-08-16
申请号：CN202410559456.5
申请日：2024-05-08
申请人： 奥锐特药业股份有限公司
IPC分类号： C07D233/86 , C07C331/28
摘要： 本发明提供了一种恩扎卢胺及其中间体的制备方法。恩扎卢胺的制备方法以3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺和N,N‑二甲(乙)基硫代氨基甲酰氯为原料，反应生成的4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈，无需分离纯化，直接与ENZ1反应生成目标产物恩扎卢胺，本发明提供的恩扎卢胺及其中间体的制备方法，不使用高毒且恶臭的硫光气且成本低。恩扎卢胺的制备方法不使用4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈固体，操作安全，非常适合工业化生产。#imgabs0#
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