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    Tetrahydro angiostatic steroids
    33.
    发明公开
    Tetrahydro angiostatic steroids 失效
    血管紧张素四氢甾醇。

    公开(公告)号：EP0221705A1

    公开(公告)日：1987-05-13

    申请号：EP86308031.3

    申请日：1986-10-16

    申请人： THE UPJOHN COMPANY

    发明人： Aristoff, Paul A. ,  Skulnick, Harvey I. ,  Wierenga, Wendell

    IPC分类号： C07J5/00 ,  C07J13/00 ,  C07J31/00 ,  C07J33/00 ,  C07J41/00 ,  C07J43/00 ,  C07J51/00 ,  C07J71/00 ,  A61K31/57 ,  A61K31/58

    CPC分类号： C07J5/0076 ,  C07J7/0055 ,  C07J51/00

    摘要： This invention provides novel tetrahydro steroids which are useful in inhibiting angiogenesis and have the following structure:
    A compound of the formula:
    wherein R₁ is β-CH₃ or β-CH₂H₅;
    wherein R₂ is H, and R₃ is =0, -OH, -0-alkyl(C₁-C₁₂), -OC(=0)-­alkyl(C₁-C₁₂), -OC(=0)aryl, -OC(=0)N(R)₂, or -OC(=0)OR₇, wherein aryl is furyl, thienyl, pyrrolyl, or pyridyl wherein each of said hetero moiety is optionally substituted with one or two (C₁-C₄)alkyl groups or aryl is -(CH₂) f -phenyl wherein f is 0 to 2 and wherein the phenyl ring is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from chlorine, fluorine, bromine, alkyl(C₁-C₃), alkoxy(C₁-C₃), thioalkoxy-­(C₁-C₃), Cl₃C-, F₃C-, -NH₂ and -NHCOCH₃ and wherein R is hydrogen, alkyl(C₁-C₄), or phenyl and each R can be the same or different; and wherein R₇ is aryl as herein defined or alkyl(C₁-C₁₂); or wherein R₂ is α-Cl and R₃ is β-Cl, or
    wherein R₂ and R₃ taken together are oxygen (-0-) bridging positions C-9 and C-11; or
    wherein R₂ and R₃ taken together form a double bond between positions C-9 and C-11;
    or R₂ is α-F and R₃ is β-OH;
    wherein R₄ is H, CH₃, Cl or F;
    wherein R₅ is H, OH, F, Cl, Br, CH₃, phenyl, vinyl or allyl;
    wherein R₆ is H or CH₃;
    wherein R₉ is H, OH, CH₃, F or =CH₂;
    wherein R₁₀ is H, OH, CH₃ or R₁₀ forms a second bond between positions C-16 and C-17;
    wherein R₁₂ is -H or forms a double bond with R₁₄;
    wherein R₁₃ is H, -OH, -OH, =0, -0-P(0)(OH)₂, or -0-C(=0)-(CH 2)t COOH where t is an integer from 2 to 6;
    wherein R₁₄ is H or forms a double bond with R₁₂;
    wherein R₁₅ is =0 or -OH;
    wherein R₂₃ with R₁₀ forms a cyclic phosphate of the formula
    wherein R₉ and R₁₅ have the meaning defined above; or wherein R₂₃ is -OH, O-C(=0)-R₁₁, -0-P(0)(OH)₂, or -0-C(=0)-(CH₂) t COOH wherein t is an integer from 2 to 6; and R₁₁ is -Y-(CH₂) n -X-(CH₂) m -SO₃H, -Y'-(CH₂) p -X'-(CH₂) q -NR₁₆R₁₇ or -Z(CH₂) r Q, wherein Y is a bond or -0-; Y; is a bond, -0-, or -S-; each of X and X' is a bond, -CON(R₁₈)-, -N(R₁₈)CO-, -0-, -S-, -S(0)-, or -S(0₂)-; R₁₈ is hydrogen or alkyl(C₁-C₄); each of R₁₆ and R₁₇ is a lower alkyl group of from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with one hydroxyl or R₁₆ and R₁₇ taken together with the nitrogen atom to which each is attached forms a monocyclic heterocyclic selected from pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino or N(lower)alkylpiperazino wherein alkyl has from 1 to 4 carbon atoms; n is an integer of from 4 to 9; m is an integer of from 1 to 5; p is an integer of from 2 to 9; q is an integer of from 1 to 5; Z is a bond or -0-; r is an integer of from 2 to 9; and Q is

    (1) -R₁₉-CH₂COOH wherein R₁₉ is -S-, -S(0)-, -S(0)₂-, -SO₂N(R₂₀)-, or -N(R₂₀)SO₂-; and R₂₀ is hydrogen or lower alkyl(C₁-C₄); with the proviso that the total number of carbon atoms in R₂₀ and (CH₂) r is not greater than 10;
    (2) -CO-COOH; or
    (3) -CON(R₂₁)CH(R₂₂)COOH wherein R₂₁ is H and R₂₂ is H, CH₃, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂CH₂SCH₃, or -CH₂Ph-OH wherein Ph-OH is p-hydroxyphenyl; or R₂₁ is CH₃ and R₂₂ is H; or R₂₁ and R₂₂ taken together are -CH₂CH₂CH₂-; or -N(R₂₁)CH(R₂₂)COOH taken together is -NHCH₂CONHCH₂COOH; and pharmaceutically acceptable salts thereof; with the further provisos that:

    (a) when n is 2, R₁₈ is other than hydrogen;
    (b) the sum of m and n is not greater than 10;
    (c) the sum of p and q is not greater than 10;
    (d) when X is a bond the sum of m and n is from 5 to 10;
    (e) when X' is a bond the sum of p and q is from 4 to 9;
    (f) when R₄ is Cl or F, the C-1 position is saturated; and
    (g) when R₉ is =CH₂, R₁₀ is other than a second bond between positions C-16 and C-17; and mono and bis salts thereof; excepting the following compound: 3α,11β,17α,21-tetrahydroxy-5β-­pregnane-20-one, and with the proviso that except for the compound 21-phosphate-6α-fluoro-17-hydroxy-16β-methyl(pregna-4,9(11))-diene)-­3,20-dione, R₁₃ is =0 only when R₂₃ with R₁₀ forms the above described cyclic phosphate.

    摘要翻译： 本发明提供了可用于抑制血管生成并具有以下结构的新颖的四氢类固醇：下式化合物：其中R 1为β-CH 3或β-CH 2 H 5; （C1-C12），-OC（= O） - 烷基（C1-C12），-OC（= O）芳基，-OC（= 0）N（R）2或-OC（= O）OR 7，其中芳基是呋喃基，噻吩基，吡咯基或吡啶基，其中每个所述杂部分任选地被一个或两个（C 1 -C 4）烷基或芳基 是（CH 2）f-苯基，其中f为0至2，并且其中苯环任选被1至3个选自氯，氟，溴，（C1-C3）烷基（C1-C3），硫代烷氧基 - （C1-C3），Cl3C-，F3C-，-NH2和-NHCOCH3，并且其中R是氢，烷基（C1-C4）或苯基，并且每个R可以相同或不同; 并且其中R7是本文定义的芳基或（C1-C12）烷基; 或其中R 2为α-C 1且R 3为β-Cl，或其中R 2和R 3一起为氧（-O-）桥接位置C-9和C-11; 或其中R 2和R 3一起形成位置C-9和C-11之间的双键; 或R2为α-F，R3为β-OH; 其中R 4是H，CH 3，Cl或F; 其中R 5是H，OH，F，Cl，Br，CH 3，苯基，乙烯基或烯丙基; 其中R6是H或CH3; 其中R 9是H，OH，CH 3，F或= CH 2; 其中R 10是H，OH，CH 3或R 10在位置C-16和C-17之间形成第二个键; 其中R12是-H或与R14形成双键; 其中R 13是H，-OH，-OH，= 0，-O-P（O）（OH）2或-O-C（= O） - （CH 2）t COOH，其中t是2至6的整数; 其中R14为H或与R12形成双键; 其中R 15为= 0或-OH; 其中R 23与R 10形成式CHEM的环状磷酸酯，其中R 9和R 15具有上述定义; 或其中R 23是-OH，OC（= O）-R 11，-O-P（O）（OH）2或-O-C（= O） - （CH 2）t COOH其中t是2至6的整数 ; 并且R 11是-Y-（CH 2）n X-（CH 2）m -SO 3 H，-Y' - （CH 2）p -X' - （CH 2）q -NR 16 R 17或-Z（CH 2）r Q，其中Y是一个键或 -0-; Ÿ; 是键，-O-或-S-; X和X'各自为键，-CON（R 18） - ， - N（R 18）CO - ， - O - ， - S - ， - S（O） - 或-S（O 2） R18是氢或烷基（C1-C4）; R 16和R 17中的每一个是任选被一个羟基取代的具有1至4个碳原子的低级烷基，R 16和R 17与每个所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代的单环杂环 ，哌嗪基或N（低级）烷基哌嗪基，其中烷基具有1至4个碳原子; n为4〜9的整数， m为1〜5的整数， p是2至9的整数; q为1〜5的整数， Z是一个键或-0-; r为2〜9的整数; 并且Q是（1）-R 19 -CH 2 COOH，其中R 19是-S - ， - S（O） - ， - S（O）2 - ， - SO 2 N（R 20） - 或-N（R 20）SO 2 - 和R 20是氢或低级烷基（C 1 -C 4）; 条件是R20和（CH2）r中的碳原子总数不大于10; （2）-CO-COOH; 或（3）-CON（R21）CH（R22）COOH，其中R21是H，R22是H，CH3，-CH2COOH，-CH2CH2COOH，-CH2OH，-CH2SH，-CH2CH2SCH3或-CH2Ph-OH，其中Ph-OH是 对羟基苯基; 或R 21为CH 3且R 22为H; 或R 21和R 22一起为-CH 2 CH 2 CH 2 - ; 或-N（R 21）CH（R 22）COOH一起为-NHCH 2 CONHCH 2 COOH; 及其药学上可接受的盐; 进一步的条件是：（a）当n是2时，R18不是氢; （b）m和n之和不大于10; （c）p和q之和不大于10; （d）当X为键时，m和n之和为5至10; （e）当X'为键时，p和q之和为4至9; （f）当R4为Cl或F时，C-1位饱和; 和（g）当R 9为= CH 2时，R 10不是C-16位和C-17位之间的第二键; 及其单和双盐; 除了以下化合物：3α，11β，17α，21-四羟基-5β-孕烷-20-酮，条件是除了化合物21-磷酸酯-6α-氟-17-羟基-16 β-甲基（前 - 4,9（11）） - 二烯）-3,20-二酮，只有当R 23与R 10形成上述环状磷酸酯时，R 13 = 0。 ;

    Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters
    35.
    发明公开
    Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters 失效
    甾族酯和制备甾族酯的方法

    公开(公告)号：EP0072200A3

    公开(公告)日：1983-06-01

    申请号：EP82304116

    申请日：1982-08-04

    申请人： PLURICHEMIE ANSTALT

    发明人： Page, Philip Ronald Rua dos Girassois, Lote 38A ,  Heggie, William

    IPC分类号： C07J05/00 ,  C07J07/00 ,  A61K31/57

    CPC分类号： C07J5/0053 ,  C07J5/0076 ,  C07J7/0055 ,  C07J7/0085

    摘要： A process for the preparation of corticosteroid esters of the formula
    wherein
    --- signifies that a double bond can be present; X is hydrogen, fluorine or chlorine; R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, which may be either a or β; R 2 is halogen, oxo, i.e. ketonic oxygen, or hydroxyl; R 3 is hydrogen, a-methyl or β-methyl; R 4 is an acyl group of the formula RCO, in which R is one of the following:
    i) an alkyl group containing 1 to 16 carbon atoms, whether straight-chained, branched or cyclic; ii) an aralkyl group of 7 to 8 carbon atoms; or iii) a phenyl group; R 5 is hydroxyl or R 6 ; where R 6 is hydrogen, halogen, two halogen atom substituents or OR 7 , where R 7 is an acyl group of the formula R'CO in which R', which can be identical or different to R in the same molecule, is one of the following:
    i) an alkyl group containing 1 to 16 carbon atoms, whether straight-chained, branched or cyclic; ii) an aralkyl group of 7 to 8 carbon atoms; or iii) a phenyl group;
    which comprises esterifying a compound of the formula wherein X, R 1 , R 3 and R 5 are as defined above, and R 8 is trihaloacetate, halogen or oxo; at the 17-position only, or at the 17-and 21-positions when R 5 , in formula III, is hydroxyl, the said esterification being carried out with the anhydride of the acid containing the group it is desired to enter at the 17- position, or at the 17- and 21- positions, together with a pair of strong acids; and if desired eliminating immediately thereafter any 11-trihaloacetate substituent, to form a compound of formula I, wherein R 2 is hydroxyl, Rs is R 6 , and X, R 1 , R 3 and R 4 are as defined above; or when R 8 is halogen or oxo and R 5 is R 6 , isolating a compound of formula I after the said esterification; or treating a compound of formula IV from the esterification
    wherein R 5 is R 6 , by eliminating the 11-trihaloacetate group therefrom by reaction, in the presence of a lower alcohol, with an organic amine (other than one in which the nitrogen forms part of an aromatic ring), or ammonia gas dissolved in a suitable anhydrous solvent, or ammonium hydroxide or hydrazine, to produce a compound of formula I wherein R 2 is hydroxyl, R 5 is R 6 and X, R 1 , R 3 and R 4 are as defined from formula I; or by so eliminating the 11-trihaloacetate group from a compound of formula
    wherein X, R 1 and R 3 are as defined forformula I; R 9 is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms; and R 10 is a hydrocarbon group comprising one of the following:
    i) an alkyl group of 1 to 16 carbon atoms, whether straight-chained, branched or cyclic; ii) an aralkyl group of7 to 8 carbon atoms; or iii) a phenyl group;
    to form a compound of formula 1, wherein R 2 and R 5 are both hydroxyls, and R 1 , R 3 , R 4 and X are as defined for formula I.

    摘要翻译： 一种制备下式的皮质类固醇酯的方法，其中---表示可以存在双键; X是氢，氟或氯; R1是氢，氟，氯或甲基，其可以是α或β; R2是卤素，氧代即酮氧或羟基; R3是氢，α-甲基或β-甲基; R4是式RCO的酰基，其中R是以下之一：i）含有1-16个碳原子的烷基，无论是直链的，支链还是环状的; ii）7至8个碳原子的芳烷基; 或iii）苯基; R5是羟基或R6; 其中R 6是氢，卤素，两个卤素原子取代基或OR 7，其中R 7是式R'CO的酰基，其中R'可以与同一分子中的R相同或不同，为以下之一： i）含有1至16个碳原子的烷基，无论是直链，支链还是环状的; ii）7至8个碳原子的芳烷基; 或iii）苯基; 该方法包括将下式化合物酯化：其中X，R1，R3和R5如上所定义，且R8为三卤代乙酸酯，卤素或氧代; 在式III中R5是羟基时，所述酯化反应是在含有该基团的酸的酸酐的情况下进行的，所述酯的酸酐需要在17-位置处或在17-位置和21-位置处， 位置，或在17位和21位，连同一对强酸; 如果需要，立即除去任何11-三卤代乙酸酯取代基，形成式I化合物，其中R2是羟基，R5是R6，且X，R1，R3和R4如上所定义; 或者当R8是卤素或氧代并且R5是R6时，在所述酯化后分离式I化合物; 或通过在低级醇存在下，用有机胺（除了其中氮形成一部分的一个有机胺的反应）除去11-三卤代乙酸酯基团，从其中R5是R6的酯化反应中处理式IV化合物 芳香环）或氨气溶解于合适的无水溶剂或氢氧化铵或肼中，生成式I化合物，其中R 2为羟基，R 5为R 6且X，R 1，R 3和R 4如式I所定义; 或者通过如此从式III化合物中除去11-三卤代乙酸酯基团，其中X，R1和R3如式I所定义; R9是1至3个碳原子的烷基; 并且R 10是包含以下之一的烃基：i）具有1至16个碳原子的烷基，无论是直链的，支链的还是环状的; ii）7至8个碳原子的芳烷基; 或iii）苯基; 以形成式1的化合物，其中R 2和R 5都是羟基，且R 1，R 3，R 4和X如对式I所定义。

    PROCESS FOR 9$g(a)-HYDROXY STEROID DEHYDRATION
    40.
    发明公开
    PROCESS FOR 9$g(a)-HYDROXY STEROID DEHYDRATION 失效
    用于脱水9-α-羟基类固醇。

    公开(公告)号：EP0523132A1

    公开(公告)日：1993-01-20

    申请号：EP91907307.0

    申请日：1991-03-25

    申请人： SCHERING CORPORATION

    发明人： CARRUTHERS, Nicholas ,  GARSHASB, Sohaila

    IPC分类号： C07J1 ,  C07J3 ,  C07J5 ,  C07J7 ,  C07J9

    CPC分类号： C07J5/0053 ,  C07J5/0076 ,  C07J7/0045 ,  C07J7/0055 ,  C07J7/0085

    摘要： Procédé de préparation de nouveaux intermédiaires de corticostéroïdes de la formule (XXX). Le procédé consiste à mettre en contact un 9alpha-hydroxystéroïde de la formule (XX) avec (A) dans l'étape (a) un anhydride, un acide organique et un réactif acide ayant un pKa d'environ 3 au moins, suivie par l'étape (b) de traitement à l'aide d'eau, d'alcali aqueux ou d'acide aqueux; ou selon un autre mode de réalisation, avec (B) soit un anhydride et un accepteur de protons, soit un halogénure d'acyle et un accepteur de protons, afin d'obtenir le stéroïde de la formule (XX). L'emploi de l'étape (a) dans le procédé (A) permet également d'obtenir de nouveaux intermédiaires de stéroïdes de la formule (XXV).