公开(公告)号：EP1302467A2

公开(公告)日：2003-04-16

申请号：EP02021002.7

申请日：2002-09-20

申请人： DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG

发明人： Krich, Sylvia, Dr. ,  Rieder, Alexander, Dr. ,  Heu, Ferdinand ,  Steinbauer, Gerhard, Dr.

IPC分类号： C07D277/12

CPC分类号： C07D417/04 ,  C07C319/02 ,  C07D277/12 ,  C07C323/58

摘要： Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazolinen der Formel (1)
in der Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Chinolinylrest bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, OH, Benzyloxy, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy, COOR 1 mit R 1 gleich H oder C 1 -C 4 -Alkyl substituiert sein kann,
durch Kopplung von (S)-α-Methylcystein-Hydrochlorid der Formel (II)
mit einem Nitril der Formel (III)

        Ar-CN

in der Ar wie oben definiert ist, oder einem korrespondierenden C 1 -C 4 -Alkylimidat, bei welchem (S)-α-Methylcystein-Hydrochlorid der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel mit an einem Nitril der Formel (III) oder einem korrespondierenden C 1 -C 4 -Alkylimidat in Gegenwart einer tertiären Base bei einem pH-Wert von 6.5 bis 10 bei 50°C bis zur Rückflusstemperatur zu dem entsprechenden Thiazolin der Formel (I) umgesetzt wird, sowie Verfahren zur Herstellung von (S)-α-Methylcystein-Hydrochlorid und dessen Verwendung zur Herstellung von Thiazolinen der Formel (I).

摘要翻译： 在通过将（S）-α-甲基半胱氨酸盐酸盐（II）与腈（III）偶联制备2-（杂）芳基-4-甲基-2-噻唑啉-4-（S） - 羧酸（I） ）或亚氨酸烷基酯（III'）; （II）与0.05-2摩尔（III）/（III'）在50℃至回流温度和pH 6.5-10下在至少一种1-4C醇（任选与烃混合）中在1.5 -3摩尔三级碱。 通过将式（II）的（S）-α-甲基半胱氨酸盐酸盐与式Ar-CN（III）的腈或相应的1-4C烷基（Ⅰ）的偶联制备式（I）的噻唑啉衍生物， 亚胺基（III'）; （II）与0.05-2摩尔（III）/（III'）在50℃至回流温度和pH 6.5-10下在至少一种1-4C醇（任选与烃混合）中在1.5 -3摩尔三级碱。 （I）在除去溶剂后从反应混合物中分离出来，萃取杂质并用酸沉淀（I）。 萘基，噻吩基，吡啶基或喹啉基（全部被卤素，OR1，苄氧基，1-4C烷基或COOR1中的一个或多个取代）; R1 = H或1-4C烷基。 （I）涉及以下的（II）的制备：（a）将式（IV）的L-半胱氨酸化合物与（III）/（III '）（其中任何OH取代基任选地被保护）在0.9-1.3摩尔/摩尔（Ⅳ））碱的存在下，在至少一种1-4C醇（任选地与烃混合）中，得到式 VI）; （b）如果R2 = H则酯化产物; （c）在-80至+ 40℃下，在1-5mol碱的存在下，在醚溶剂中，使（VI; R 2 = R 3）与1-3摩尔甲基化试剂反应，得到甲基化噻唑啉 式（Ⅶ）衍生物; （d）用碱水解（VII）到相应的式（VIII）的外消旋羧酸，其中将通过加入碱获得的两相反应混合物在回流温度下搅拌，然后冷却，然后酸化 水相，用盐酸（HCl）至pH 1.5-4.5，使外消旋（VIII）分离成油状物; （e）加入手性胺（作为分辨基底），使得与（VIII）的相应的盐结晶，然后通过加入与水不混溶，耐HCl的溶剂释放手性酸，调节pH 水相添加至1-4，分离有机相并除去溶剂; （f）将（VIII）所得的（S）异构体溶于HCl中，回流沸腾，冷却至0-30℃，除去沉淀的裂解产物（如果需要，则提取剩余的裂解产物） 喷雾干燥或至少部分蒸发水相（并且如果需要，用合适的溶剂共沸蒸馏除去任何残留的水），得到（II）的溶液或悬浮液，并任选地加入醚或烃以沉淀出结晶（II ）; （II）涉及的（II）的制备：（a）步骤（1a） - （1c）; （b）脂肪酶催化的（VII）的光学拆分得到（S） - （VIII）; （c）步骤（1f）; （3）制备（II）涉及：（a）使L-半胱氨酸乙酯盐酸盐与2-3当量丙酮在烃或丙酮本身中作为溶剂反应，任选在 叔胺; （b）将得到的丙酮化合物溶于2-3当量的甲酸中，与甲苯或乙酸酐反应，浓缩，将残余物分配在酯，醚或烃与碳酸氢钠，氢氧化钠或氢氧化钾溶液之间， 共沸干燥和蒸发有机相; （c）将得到的3-甲酰基-2,2-二甲基 - 噻唑啉-4-羧酸乙酯与1-1.5当量的二异丙基氨基锂脱质子，然后与1-2当量的甲基化试剂反应，得到外消旋的3- 甲酰基-2,2,4-三甲基噻唑啉-4-羧酸; （d）使用脂肪酶进行选择性水解，得到3-甲酰基-2,2,4-三甲基 - 噻唑啉-4-羧酸; （e）执行

公开(公告)号：EP1302467A3

公开(公告)日：2003-05-02

申请号：EP02021002.7

申请日：2002-09-20

申请人： DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG

发明人： Krich, Sylvia, Dr. ,  Rieder, Alexander, Dr. ,  Heu, Ferdinand ,  Steinbauer, Gerhard, Dr.

IPC分类号： C07D277/12

CPC分类号： C07D417/04 ,  C07C319/02 ,  C07D277/12 ,  C07C323/58

摘要： Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazolinen der Formel (1) in der Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Chinolinylrest bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, OH, Benzyloxy, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy, COOR 1 mit R 1 gleich H oder C 1 -C 4 -Alkyl substituiert sein kann, durch Kopplung von (S)-α-Methylcystein-Hydrochlorid der Formel (II) mit einem Nitril der Formel (III)Ar-CN in der Ar wie oben definiert ist, oder einem korrespondierenden C 1 -C 4 -Alkylimidat, bei welchem (S)-α-Methylcystein-Hydrochlorid der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel mit an einem Nitril der Formel (III) oder einem korrespondierenden C 1 -C 4 -Alkylimidat in Gegenwart einer tertiären Base bei einem pH-Wert von 6.5 bis 10 bei 50°C bis zur Rückflusstemperatur zu dem entsprechenden Thiazolin der Formel (I) umgesetzt wird, sowie Verfahren zur Herstellung von (S)-α-Methylcystein-Hydrochlorid und dessen Verwendung zur Herstellung von Thiazolinen der Formel (I).

公开(公告)号：EP1146042B1

公开(公告)日：2003-08-06

申请号：EP01106212.2

申请日：2001-03-14

申请人： DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG

发明人： Schitter, Regina ,  Raml, Walter ,  Heu, Ferdinand ,  Steinwender, Erich

IPC分类号： C07D223/22

CPC分类号： C07D223/22

公开(公告)号：EP1146042A1

公开(公告)日：2001-10-17

申请号：EP01106212.2

申请日：2001-03-14

申请人： DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG

发明人： Schitter, Regina ,  Raml, Walter ,  Heu, Ferdinand ,  Steinwender, Erich

IPC分类号： C07D223/22

CPC分类号： C07D223/22

摘要： Reinigungsverfahren zur Herstellung von hochreinem 5H-Dibenzo-(b,f)-azepin, bei welchem rohes bzw. verunreinigtes 5H-Dibenzo-(b,f)-azepin in einem Lösungsmittelgemisch aus aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Ketonen mit Alkoholen, Ketonen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen im Verhältnis 50:50 bis 98:2 umkristallisiert oder aufgeschlämmt wird und anschließend hochreines 5H-Dibenzo-(b,f)-azepin mit einem Gehalt von mindestens 99,85 FI% isoliert wird.

摘要翻译： 制备高纯度5H-二苯并 - （b，f） - 氮杂（I）包括从（a）芳族烃或酮的溶剂混合物中重结晶粗制或不纯（I）（或（i） （b）醇，酮或芳烃，（a）至（b）的比例为50:50至98:2; （I）以至少99.85面积％的纯度（通过气相色谱（GC））分离。