公开(公告)号：US07915300B2

公开(公告)日：2011-03-29

申请号：US10584930

申请日：2005-01-06

申请人： Magnus Nilsson ,  Xiao-Xiong Zhou ,  Lourdes Oden ,  Bjorn Classon ,  Rolf Noren ,  Urszula Grabowska ,  Philip Jackson ,  Philip Fallon ,  Andrew Carr ,  Mark Liley ,  Matt Tozer ,  Tony Johnson ,  Victor Diaz ,  Laia Crespo ,  Jussi Kangasmetsa ,  Thierry Bonnaud

发明人： Magnus Nilsson ,  Xiao-Xiong Zhou ,  Lourdes Oden ,  Bjorn Classon ,  Rolf Noren ,  Urszula Grabowska ,  Philip Jackson ,  Philip Fallon ,  Andrew Carr ,  Mark Liley ,  Matt Tozer ,  Tony Johnson ,  Victor Diaz ,  Laia Crespo ,  Jussi Kangasmetsa ,  Thierry Bonnaud

IPC分类号： A61K31/407 ,  A61K31/34 ,  C07D487/04 ,  C07D307/00

CPC分类号： C07D491/04 ,  A61K31/407

摘要： A compound of the formula II wherein one of R1 and R2 is halo and the other is H or halo; R3 is C1-C4 straight or branched chain, optionally fluorinated, alkyl; R4 is H; or R3 together with R4 and the adjoining backbone carbon defines: a spiro-C5-C7 cycloalkyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halo, hydroxyl, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl; or optionally bridged with a methylene group; or a C4-C6 saturated heterocycle having a hetero atom selected from O, NRa, S, S(═O)2; where Ra is H, C1-C4 alkyl or CH3C(═O); R5 is independently selected from H or methyl; E is —C(═O)—, —S(═O)m—, —NR5S(═O)m—, —NR5C(═O)—, —OC(═O)—, R6 is a stable, optionally substituted, monocyclic or bicyclic, carbocycle or heterocycle; m is independently 0,1 or 2; are inhibitors of cathepsin K and useful in the treatment or prophylaxis of osteoporosis.

摘要翻译： 式II的化合物，其中R 1和R 2中的一个是卤素，另一个是H或卤素; R3是C1-C4直链或支链，任选氟化的烷基; R4是H; 或R 3与R 4一起，相邻的主链碳定义：任选被1至3个选自卤素，羟基，C 1 -C 4烷基或C 1 -C 4卤代烷基的取代基取代的螺C5-C7环烷基; 或任选地与亚甲基桥连; 或具有选自O，NR a，S，S（= O）2的杂原子的C 4 -C 6饱和杂环; 其中R a是H，C 1 -C 4烷基或CH 3 C（= O）; R5独立地选自H或甲基; E是-C（= O） - ， - S（= O）m - ， - NR 5 S（= O）m - ， - NR 5 C（= O） - ， - OC（= O） 取代的，单环或双环的碳环或杂环; m独立地为0,1或2; 是组织蛋白酶K的抑制剂，可用于治疗或预防骨质疏松症。

公开(公告)号：US20050070598A1

公开(公告)日：2005-03-31

申请号：US10678947

申请日：2003-10-03

申请人： Martin Quibell ,  Steven Taylor ,  Urszula Grabowska ,  Magnus Nilsson ,  Veronique Morrison

发明人： Martin Quibell ,  Steven Taylor ,  Urszula Grabowska ,  Magnus Nilsson ,  Veronique Morrison

IPC分类号： C07D307/22 ,  C07D307/32 ,  C07D307/68 ,  C07D307/85 ,  C07D309/14 ,  C07D309/30 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12 ,  C07D409/14 ,  A61K31/541 ,  A61K31/366 ,  A61K31/496 ,  A61K31/5377 ,  C07D413/02 ,  C07D417/02 ,  C07D45/02

CPC分类号： C07D405/12 ,  C07D307/22 ,  C07D307/32 ,  C07D307/68 ,  C07D307/85 ,  C07D309/14 ,  C07D309/30 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12 ,  C07D409/14

摘要： of the formula (IV): where: R1=R′C(O), R′SO2, R′=a bicyclic, saturated or unsaturated, 8-12 membered ring system containing 0-4 hetero atoms selected from S, O and N, which is optionally substituted with up to four substituents independently selected from groups a), b) and c) below; or R′=a monocyclic, saturated or unsaturated, 5-7 membered ring containing 0-3 hetero atoms selected from S, O and N, which monocyclic ring bears at least one substituent selected from group a) and/or c) and which may optionally bear one or two further substituents selected from group b); R4=H, C1-7-alkyl, Ar—C1-7-alkyl, Ar, C3-7-cycloalkyl; C2-7alkenyl; R3=C1-7-alkyl, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkenyl, C3-7-cycloalkyl, Ar—C1-7-alkyl, Ar; R5=C1-7-alkyl, halogen, Ar—C1-7-alkyl, CO-3-alkyl-CONR3R4 or a bulky amine R6 is H, C1-7-alkyl, Ar—C1-7-alkyl, C1-3-alkyl-SO2-Rix, C1-3-alkyl-C(O)—NHRix or CH2XAr q is 0 or 1 have utility as inhibitors of cysteine proteases such as cathepsin K and falcipain.

摘要翻译： 式（Ⅳ）：其中：R1 = R'C（O），R'SO2，R'=含有0-4个杂原子的双环饱和或不饱和的8-12元环系，其选自S，O和 N，其任选被至多四个独立地选自以下的基团a），b）和c）中的取代基取代; 或R'=含有0-3个选自S，O和N的杂原子的单环，饱和或不饱和的5-7元环，该单环具有至少一个选自a）和/或c）的取代基，并且其中 可以任选地带有一个或两个其它选自组b）的取代基; R 4 = H，C 1-7 - 烷基，Ar-C 1-7 - 烷基，Ar，C 3-7 - 环烷基; C2-7烯基; R 3 = C 1-7 - 烷基，C 2 -C 7烯基，C 2 -C 7链烯基，C 3-7 - 环烷基，Ar-C 1-7 - 烷基，Ar; R 5 = C 1-7 - 烷基，卤素，Ar-C 1-7 - 烷基，CO-3-烷基-CONR 3 R 4或大体积的胺R 6是H，C 1-7 - 烷基，Ar-C 1-7 - 烷基，C 1-3 - 烷基-SO 2 -R 5，C 1-3 - 烷基-C（O）-NHR x或CH 2 XAr q为0或1可用作半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶K和恶性蛋白酶的抑制剂。

公开(公告)号：US20050020588A1

公开(公告)日：2005-01-27

申请号：US10929133

申请日：2004-08-27

申请人： Martin Quibell ,  Steven Taylor ,  Urszula Grabowska ,  Magnus Nilsson ,  Veronique Morisson

发明人： Martin Quibell ,  Steven Taylor ,  Urszula Grabowska ,  Magnus Nilsson ,  Veronique Morisson

IPC分类号： C07D307/22 ,  C07D307/32 ,  C07D307/68 ,  C07D307/85 ,  C07D309/14 ,  C07D309/30 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12 ,  C07D409/14 ,  A61K31/541 ,  A61K31/496 ,  A61K31/5377 ,  C07D413/02 ,  C07D417/02 ,  C07

CPC分类号： C07D307/32 ,  C07D307/22 ,  C07D307/68 ,  C07D307/85 ,  C07D309/14 ,  C07D309/30 ,  C07D405/12 ,  C07D405/14 ,  C07D409/12 ,  C07D409/14

摘要： Cathepsin S is a highly active cysteine protease belonging to the papain superfamily. It is found mainly in lymph nodes, spleen, and macrophages and this limited occurrence suggests the potential involvement of this enzyme in the pathogenesis of degenerative disease. The invention relates to novel protease inhibitors, particularly inhibitors of the cysteine proteases of the papain superfamily and more particularly to Cathepsin S. The inhibitors are Furanone derivatives of Formula (II) which have a characteristic non-hydrogen substituent R5. They are selective over other members of the family and in particular show selectivity over other members of the Cathepsin family such as L and K.

摘要翻译： 组织蛋白酶S是属于木瓜蛋白酶超家族的高活性半胱氨酸蛋白酶。 主要发现在淋巴结，脾脏和巨噬细胞中，这种有限的发生表明该酶潜在地参与退行性疾病的发病机制。 本发明涉及新型蛋白酶抑制剂，特别是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，更具体地涉及组织蛋白酶S.抑制剂是具有特征非氢取代基R5的式（II）的呋喃酮衍生物。 它们对家族的其他成员具有选择性，并且特别地显示出组织蛋白酶家族的其它成员如L和K的选择性。