公开(公告)号：US08106091B2

公开(公告)日：2012-01-31

申请号：US12447271

申请日：2007-10-29

申请人： David Charles Festus Moffat ,  Stephen John Davies ,  Michael Hugh Charlton ,  Simon Christopher Hirst ,  Stuart Thomas Onions ,  Jonathon Gareth Williams

发明人： David Charles Festus Moffat ,  Stephen John Davies ,  Michael Hugh Charlton ,  Simon Christopher Hirst ,  Stuart Thomas Onions ,  Jonathon Gareth Williams

IPC分类号： A61K31/381 ,  C07D333/36

CPC分类号： C07D333/38

摘要： Compounds of formula (IA) or (IB) are inhibitors of IkB kinase (IKK) activity, and are useful in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases: wherein R7 is hydrogen or optionally substituted (C1-C6)alkyl; ring A is an optionally substituted aryl or heteroaryl ring of 5-13 ring atoms; Z is a radical of formula R-L1-Y1—(CH2)z—, wherein: z is 0 or 1; R is a radical of formula (X) or (Y) R1 is a carboxylic acid group (—COOH), or an ester group which is hydrolysable by one or more intracellular esterase enzymes to a carboxylic acid group; R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl or —(C═O)R3, —(C═O)OR3, or —(C═O)NR3 wherein R3 is hydrogen or optionally substituted (C1-C6)alkyl; Y1 is a bond, —(C═O)—, —S(O2)—, —C(═O)O—, —OC(═O)—, —(C═O)NR3—, —NR3(C═O)—, —S(O2)NR3—, —NR3S(O2)—, or —NR3(C═O)NR4—, wherein R3 and R4 are independently hydrogen or optionally substituted (C1-C6)alkyl, L1 is a divalent linker radical of formula -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p- wherein m, n, p, Q, Alk1 and Alk2 are as defined in the claims.

摘要翻译： 式（IA）或（IB）的化合物是IkB激酶（IKK）活性的抑制剂，可用于治疗自身免疫性和炎性疾病：其中R 7为氢或任选取代的（C 1 -C 6）烷基; 环A是任选取代的5-13个环原子的芳基或杂芳基环; Z是式R-L1-Y1-（CH2）z-的基团，其中：z是0或1; R是式（X）或（Y）的基团，R 1是羧酸基团（-COOH）或可被一个或多个细胞内酯酶水解成羧酸基团的酯基; R 6是氢或任选取代的C 1 -C 6烷基，C 3 -C 7环烷基，芳基或杂芳基或 - （C = O）R 3， - （C = O）OR 3或 - （C = O）NR 3，其中R 3是氢或 任选取代的（C 1 -C 6）烷基; Y1是一个键， - （C = O） - ， - S（O 2） - ， - C（= O）O-，-OC（= O） - ， - （C = O）NR 3 - ， - NR 3 （O） - ， - S（O 2）NR 3 - ， - NR 3 S（O 2） - 或-NR 3（C = O）NR 4 - ，其中R 3和R 4独立地是氢或任选取代的（C 1 -C 6） 式 - （Alk1）m（Q）n（Alk2）p的二价连接基团其中m，n，p，Q，Alk1和Alk2如权利要求中所定义。

公开(公告)号：US20110039920A1

公开(公告)日：2011-02-17

申请号：US12989022

申请日：2008-04-23

申请人： David Festus Charles Moffat ,  Stephen John Davies ,  Michael Hugh Charlton ,  Simon Christopher Hirst ,  Jonathon Gareth Williams ,  Stuart Thomas Onions

发明人： David Festus Charles Moffat ,  Stephen John Davies ,  Michael Hugh Charlton ,  Simon Christopher Hirst ,  Jonathon Gareth Williams ,  Stuart Thomas Onions

IPC分类号： A61K31/381 ,  C07D333/38 ,  C12N9/99 ,  A61P35/00 ,  A61P37/06 ,  A61P29/00 ,  A61P19/02 ,  A61P3/10 ,  A61P11/06 ,  A61P1/04 ,  A61P25/28

CPC分类号： C07D333/38

摘要： Cyclopentyl(2S,4E)-2-amino-5-{3-[4-carbamoyl-5(carbamoylamino)-2-thienyl]phenyl}pent-4-enoate; Cyclopentyl 5-{3-[4-carbamoyl-5-(carbamoylamino)-2-thienyl]phenyl}-L-norvalinate; Cyclopentyl(2S,4E)-2-amino-5-{3-[4-carbamoyl-5-(carbamoylamino)-2-thienyl]-5-methylphenyl}pent-4-enoate; Cyclopentyl(25,4E)-2-amino-5-{5-[4-carbamoyl-5-(carbamoylamino)-2-thienyl]-2-methylphenyl}pent-4-enoate; Cyclopentyl O-{3-[4-carbamoyl-5-(carbamoylamino)-2-thienyl]phenyl}-L-homoserinate; Cyclopentyl O-{3-[4-carbamoyl-5-(carbamoylamino)-2-thienyl]phenyl}-L-homoserinate; Cyclopentyl N-{3-[4-carbamoyl-5-(carbamoylamino)-2-thienyl]benzyl}-L-alaninate; and tert-Butyl N-{3-[4-carbamoyl-5-(carbamoylamino)-2-thienyl]benzyl}-L-alaninate are hydrolysed to the corresponding carboxylic acids by intracellular carboxylesterases, and are useful for the inhibition of IKKβ activity.

摘要翻译： （2S，4E）-2-氨基-5- {3- [4-氨基甲酰基-5（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基]苯基}戊-4-烯酸酯; 5- {3- [4-氨甲酰基-5-（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基]苯基} -L-降冰片烯环戊酯; （2S，4E）-2-氨基-5- {3- [4-氨基甲酰基-5-（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基] -5-甲基苯基}戊-4-烯酸酯; 环戊基（25,4E）-2-氨基-5- {5- [4-氨基甲酰基-5-（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基] -2-甲基苯基}戊-4-烯酸酯; 环戊基O- {3- [4-氨基甲酰基-5-（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基]苯基} -L-高丝氨酸酯; 环戊基O- {3- [4-氨基甲酰基-5-（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基]苯基} -L-高丝氨酸酯; N- {3- [4-氨基甲酰基-5-（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基]苄基} -L-丙氨酸酯的环戊基酯; 和N- {3- [4-氨基甲酰基-5-（氨基甲酰基氨基）-2-噻吩基]苄基} -L-丙氨酸叔丁酯通过细胞内羧酸酯酶水解成相应的羧酸，并且可用于抑制IKK和bgr; 活动。

公开(公告)号：US20100069473A1

公开(公告)日：2010-03-18

申请号：US12447271

申请日：2007-10-29

申请人： David Festus Charles Moffat ,  Stephen John Davies ,  Michael Hugh Charlton ,  Simon Christopher Hirst ,  Stuart Thomas Onions ,  Jonathon Gareth Williams

发明人： David Festus Charles Moffat ,  Stephen John Davies ,  Michael Hugh Charlton ,  Simon Christopher Hirst ,  Stuart Thomas Onions ,  Jonathon Gareth Williams

IPC分类号： A61K31/381 ,  C07D333/36 ,  C12N9/99 ,  A61P35/00 ,  A61P37/00 ,  A61P29/00 ,  A61P11/00 ,  A61P17/00 ,  A61P3/10

CPC分类号： C07D333/38

摘要： Compounds of formula (IA) or (IB) are inhibitors of IkB kinase (IKK) activity, and are useful in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases: wherein R7 is hydrogen or optionally substituted (C1-C6)alkyl; ring A is an optionally substituted aryl or heteroaryl ring of 5-13 ring atoms; Z is a radical of formula R-L1-Y1—(CH2)z—, wherein: z is 0 or 1; R is a radical of formula (X) or (Y) R1 is a carboxylic acid group (—COOH), or an ester group which is hydrolysable by one or more intracellular esterase enzymes to a carboxylic acid group; R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl or —(C═O)R3, —(C═O)OR3, or —(C═O)NR3 wherein R3 is hydrogen or optionally substituted (C1-C6)alkyl; Y1 is a bond, —(C═O)—, —S(O2)—, —C(═O)O—, —OC(═O)—, —(C═O)NR3—, —NR3(C═O)—, —S(O2)NR3—, —NR3S(O2)—, or —NR3(C═O)NR4—, wherein R3 and R4 are independently hydrogen or optionally substituted (C1-C6)alkyl, L1 is a divalent linker radical of formula -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p- wherein m, n, p, Q, Alk1 and Alk2 are as defined in the claims.

摘要翻译： 式（IA）或（IB）的化合物是IkB激酶（IKK）活性的抑制剂，可用于治疗自身免疫性和炎性疾病：其中R 7为氢或任选取代的（C 1 -C 6）烷基; 环A是任选取代的5-13个环原子的芳基或杂芳基环; Z是式R-L1-Y1-（CH2）z-的基团，其中：z是0或1; R是式（X）或（Y）的基团，R 1是羧酸基团（-COOH）或可被一个或多个细胞内酯酶水解成羧酸基团的酯基; R 6是氢或任选取代的C 1 -C 6烷基，C 3 -C 7环烷基，芳基或杂芳基或 - （C = O）R 3， - （C = O）OR 3或 - （C = O）NR 3，其中R 3是氢或 任选取代的（C 1 -C 6）烷基; Y1是一个键， - （C = O） - ， - S（O 2） - ， - C（= O）O-，-OC（= O） - ， - （C = O）NR 3 - ， - NR 3 （O） - ， - S（O 2）NR 3 - ， - NR 3 S（O 2） - 或-NR 3（C = O）NR 4 - ，其中R 3和R 4独立地是氢或任选取代的（C 1 -C 6） 式 - （Alk1）m（Q）n（Alk2）p的二价连接基团其中m，n，p，Q，Alk1和Alk2如权利要求中所定义。