公开(公告)号：CN117551094B

公开(公告)日：2024-04-05

申请号：CN202410044993.6

申请日：2024-01-12

申请人： 云南省药物研究所 ,  云南白药集团股份有限公司

发明人： 杨冲生 ,  杨志 ,  徐红贵 ,  陈雪江 ,  赵沛月 ,  孙敏

IPC分类号： C07D455/03

摘要： 本发明是一种高光学纯度罗通定的制备方法。本发明以廉价易得的化工原料3,4‑二甲氧基苯乙胺和3,4‑二甲氧基苯乙酸为起始原料，在缩合剂及酰化催化剂或活化剂作用下脱水缩合得N‑(3,4‑二甲氧基苯乙基)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯基)乙酰胺，其在脱水剂作用下关环脱水得1‑(3,4‑二甲氧基苄基)‑6,7‑二甲基‑3,4‑二氢异喹啉，经还原和环合得2,3,9,10‑四甲氧基‑5,8,13,13a‑四氢‑6H‑异喹啉并[3,2‑a]异喹啉，后经R‑扁桃酸或S‑扁桃酸拆分得到目标产物罗通定。该工艺路线共5步化学反应，总收率约13%，所得目标产物HPLC纯度≥99.5%，对映体过量百分率(ee%)≥99.5%，工艺路线所用物料成本低、所得产品光学纯度高、操作简单、后处理方便，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN117551094A

公开(公告)日：2024-02-13

申请号：CN202410044993.6

申请日：2024-01-12

申请人： 云南省药物研究所 ,  云南白药集团股份有限公司

发明人： 杨冲生 ,  杨志 ,  徐红贵 ,  陈雪江 ,  赵沛月 ,  孙敏

IPC分类号： C07D455/03

摘要： 本发明是一种高光学纯度罗通定的制备方法。本发明以廉价易得的化工原料3,4‑二甲氧基苯乙胺和3,4‑二甲氧基苯乙酸为起始原料，在缩合剂及酰化催化剂或活化剂作用下脱水缩合得N‑(3,4‑二甲氧基苯乙基)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯基)乙酰胺，其在脱水剂作用下关环脱水得1‑(3,4‑二甲氧基苄基)‑6,7‑二甲基‑3,4‑二氢异喹啉，经还原和环合得2,3,9,10‑四甲氧基‑5,8,13,13a‑四氢‑6H‑异喹啉并[3,2‑a]异喹啉，后经R‑扁桃酸或S‑扁桃酸拆分得到目标产物罗通定。该工艺路线共5步化学反应，总收率约13%，所得目标产物HPLC纯度≥99.5%，对映体过量百分率(ee%)≥99.5%，工艺路线所用物料成本低、所得产品光学纯度高、操作简单、后处理方便，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN118126034B

公开(公告)日：2024-07-05

申请号：CN202410544479.9

申请日：2024-05-06

申请人： 云南省药物研究所 ,  云南白药集团股份有限公司

发明人： 杨冲生 ,  徐红贵 ,  赵沛月 ,  杨志 ,  陈雪江 ,  李奥 ,  吴银双 ,  崔涛 ,  孙敏

IPC分类号： C07D455/03 ,  C07B57/00

摘要： 本发明是一种罗通定拆分母液综合利用的方法。本发明以黄藤素还原为消旋四氢巴马汀后使用手性拆分剂拆分得到左旋四氢巴马汀(即罗通定)，拆分后母液中回收的四氢巴马汀(包括右旋四氢巴马汀、拆分过程中损失的左旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐，通过盐酸转化得到黄藤素或通过还原剂还原后为消旋的四氢巴马汀，再使用手性拆分剂拆分得到罗通定。工艺操作简单，罗通定拆分母液回收所得的四氢巴马汀能充分利用，变废为宝，节约成本。

公开(公告)号：CN118126034A

公开(公告)日：2024-06-04

申请号：CN202410544479.9

申请日：2024-05-06

申请人： 云南省药物研究所 ,  云南白药集团股份有限公司

发明人： 杨冲生 ,  徐红贵 ,  赵沛月 ,  杨志 ,  陈雪江 ,  李奥 ,  吴银双 ,  崔涛 ,  孙敏

IPC分类号： C07D455/03 ,  C07B57/00

摘要： 本发明是一种罗通定拆分母液综合利用的方法。本发明以黄藤素还原为消旋四氢巴马汀后使用手性拆分剂拆分得到左旋四氢巴马汀(即罗通定)，拆分后母液中回收的四氢巴马汀(包括右旋四氢巴马汀、拆分过程中损失的左旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐，通过盐酸转化得到黄藤素或通过还原剂还原后为消旋的四氢巴马汀，再使用手性拆分剂拆分得到罗通定。工艺操作简单，罗通定拆分母液回收所得的四氢巴马汀能充分利用，变废为宝，节约成本。

公开(公告)号：CN117586217B

公开(公告)日：2024-03-19

申请号：CN202410067321.7

申请日：2024-01-17

申请人： 云南省药物研究所 ,  云南白药集团股份有限公司

发明人： 邓斌 ,  赵智东 ,  杨志 ,  赵高琼 ,  范云翔 ,  申阳丽 ,  张天财 ,  崔涛 ,  包广雷 ,  赵沛月 ,  徐红贵 ,  郭丽蓉 ,  徐松 ,  孙敏

IPC分类号： C07D311/92

摘要： 本发明涉及一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，属于医药技术领域。本发明将毛喉鞘蕊花粉碎，提取，萃取，碱洗，浓缩得含佛司可林类似物干膏；含佛司可林类似物干膏水解去乙酰化，柱层析纯化得去乙酰佛司可林；去乙酰佛司可林一步选择性乙酰化合成制备佛司可林，收率大于90%，HPLC纯度大于99%。通过该发明，可实现国产毛喉鞘蕊花中佛司可林类似物混合成分向佛司可林的高效转化；该方法使多组分向单一化合物转化，更易于分离纯化操作，工艺操作更简单环保，生产周期短，成本低，易于批量制备和工业化生产，制得的佛司可林纯度高，可作为药品开发的原料和保健品的功能添加剂，具有较好的开发及应用前景。

公开(公告)号：CN117586217A

公开(公告)日：2024-02-23

申请号：CN202410067321.7

申请日：2024-01-17

申请人： 云南省药物研究所 ,  云南白药集团股份有限公司

发明人： 邓斌 ,  赵智东 ,  杨志 ,  赵高琼 ,  范云翔 ,  申阳丽 ,  张天财 ,  崔涛 ,  包广雷 ,  赵沛月 ,  徐红贵 ,  郭丽蓉 ,  徐松 ,  孙敏

IPC分类号： C07D311/92

摘要： 本发明涉及一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林高效制备方法，属于医药技术领域。本发明将毛喉鞘蕊花粉碎，提取，萃取，碱洗，浓缩得含佛司可林类似物干膏；含佛司可林类似物干膏水解去乙酰化，柱层析纯化得去乙酰佛司可林；去乙酰佛司可林一步选择性乙酰化合成制备佛司可林，收率大于90%，HPLC纯度大于99%。通过该发明，可实现国产毛喉鞘蕊花中佛司可林类似物混合成分向佛司可林的高效转化；该方法使多组分向单一化合物转化，更易于分离纯化操作，工艺操作更简单环保，生产周期短，成本低，易于批量制备和工业化生产，制得的佛司可林纯度高，可作为药品开发的原料和保健品的功能添加剂，具有较好的开发及应用前景。