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公开(公告)号：CN110240569B
公开(公告)日：2022-06-28
申请号：CN201910594822.X
申请日：2019-07-03
申请人： 山东安信制药有限公司 , 山东安舜制药有限公司
IPC分类号： C07D249/04
摘要： 本发明公开了一种他唑巴坦重要中间体1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法。首先乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步精制得到三氮唑成品。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。
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公开(公告)号：CN109535089B
公开(公告)日：2020-05-08
申请号：CN201811437043.0
申请日：2018-11-28
申请人： 山东安信制药有限公司 , 山东安舜制药有限公司
IPC分类号： C07D249/04
摘要： 本发明公开了一种1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法。该方法是在极性溶剂中，乙二醛与水合肼反应得到中间体一，然后在高锰酸钾作用下环合得到中间体二，中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步纯化得到三氮唑成品。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。
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公开(公告)号：CN111943950B
公开(公告)日：2022-03-29
申请号：CN202010946138.6
申请日：2020-09-10
申请人： 山东安信制药有限公司 , 齐鲁安替制药有限公司
IPC分类号： C07D471/08
摘要： 本发明公开了一种瑞来巴坦的制备方法。该方法具体为：在弱碱的作用下脱去草酸得到游离碱，游离碱与酰化试剂反应得到中间体3；中间体3在碱性试剂作用下水解，得到中间体4；中间体4在偶联试剂作用下，与N‑Boc‑4‑氨基哌啶反应，得到中间体5；中间体5经“一锅法”反应，催化剂脱苄基、磺化试剂磺化，然后成铵盐得到中间体6；中间体6在水解试剂作用下脱去哌啶环上的保护基得到终产物瑞来巴坦。该制备方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，摒弃催化加氢操作，减少危险性，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。
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公开(公告)号：CN111943950A
公开(公告)日：2020-11-17
申请号：CN202010946138.6
申请日：2020-09-10
申请人： 山东安信制药有限公司 , 齐鲁安替制药有限公司
IPC分类号： C07D471/08
摘要： 本发明公开了一种瑞来巴坦的制备方法。该方法具体为：在弱碱的作用下脱去草酸得到游离碱，游离碱与酰化试剂反应得到中间体3；中间体3在碱性试剂作用下水解，得到中间体4；中间体4在偶联试剂作用下，与N-Boc-4-氨基哌啶反应，得到中间体5；中间体5经“一锅法”反应，催化剂脱苄基、磺化试剂磺化，然后成铵盐得到中间体6；中间体6在水解试剂作用下脱去哌啶环上的保护基得到终产物瑞来巴坦。该制备方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，摒弃催化加氢操作，减少危险性，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。
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公开(公告)号：CN111205341A
公开(公告)日：2020-05-29
申请号：CN202010097360.3
申请日：2020-02-17
申请人： 山东安信制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
摘要： 本发明公开了一种普拉佐米星关键中间体的制备方法。该方法首先将硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R1得到化合物2；然后对化合物2的氨基和羟基进行全硅烷化反应得活性化合物3的料液；化合物3的料液经与R2保护的羧酸选择性缩合得到化合物4的料液；化合物4的料液与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物5的料液；化合物5的料液脱R1及硅烷化保护基制备得到中间体6。本发明通过四步“连续化反应”合成关键中间体6，工艺操作简便，减少了合成步骤长、中间体纯化所带来的收率损失，降低了反应后处理带来的“三废”污染，具有良好的环保效果。
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公开(公告)号：CN110878108B
公开(公告)日：2022-11-11
申请号：CN201910521762.9
申请日：2019-06-17
申请人： 山东安信制药有限公司
摘要： 本发明公开了一种普拉佐米星的合成方法。该方法是将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用TMS保护西索米星的所有氨基和羟基，借助1位氨基和N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酸的选择性缩合得到1‑[N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酰基]‑西索米星，然后用Cbz保护6’位氨基，用Boc保护其他氨基，经氢化脱掉Cbz后，再经还原胺化，酸性条件下脱除保护基制得普拉佐米星。相比现有的合成方法，本发明的合成路线较短，操作步骤简单，反应条件温和，后处理简单，产品的收率高，更适合工业化大生产。
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公开(公告)号：CN111138505B
公开(公告)日：2021-10-08
申请号：CN202010097356.7
申请日：2020-02-17
申请人： 山东安信制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
摘要： 本发明提供了一种阿米卡星的制备方法，该方法以卡那霉素A为起始原料，经醋酸盐螯和，利用金属离子M2+的配位效应，使氨基与空间相邻羟基螯和，即将1位和3”位氨基进行保护，降低其反应活性，进而在3位和6’位氨基引入保护基进行保护，然后选择性地在1位氨基与PHBA进行缩合反应引入侧链，然后脱去3位和6’位氨基的保护基，最后经过肼解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该方法操作简单，反应步骤少，既节约成本又可以节能环保，更适合于工业化生产。
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公开(公告)号：CN110885350A
公开(公告)日：2020-03-17
申请号：CN201910799590.1
申请日：2019-08-28
申请人： 山东安信制药有限公司
摘要： 本发明公开了一种普拉佐米星的制备方法。本发明首先在醋酸锌选择性配位螯合作用下，西索米星的6’氨基与Cbz-ONB发生亲核取代反应得到化合物2；然后采用硅烷化试剂对化合物2的所有羟基和其他氨基进行保护生成全硅烷化产物；全硅烷化产物再与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸发生选择性缩合，并脱硅烷保护基得化合物4；化合物4中的其他氨基采用Boc保护基保护后得到化合物5；然后化合物5进一步反应得到普拉佐米星。对比原研路线，本发明的工艺合成步骤较短，实验条件温和、简单且易操作，适合于工业化生产。
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公开(公告)号：CN111138505A
公开(公告)日：2020-05-12
申请号：CN202010097356.7
申请日：2020-02-17
申请人： 山东安信制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
摘要： 本发明提供了一种阿米卡星的制备方法，该方法以卡那霉素A为起始原料，经醋酸盐螯和，利用金属离子M2+的配位效应，使氨基与空间相邻羟基螯和，即将1位和3”位氨基进行保护，降低其反应活性，进而在3位和6’位氨基引入保护基进行保护，然后选择性地在1位氨基与PHBA进行缩合反应引入侧链，然后脱去3位和6’位氨基的保护基，最后经过肼解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该方法操作简单，反应步骤少，既节约成本又可以节能环保，更适合于工业化生产。
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