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公开(公告)号：CN112409381A
公开(公告)日：2021-02-26
申请号：CN202011411145.2
申请日：2020-12-03
申请人： 山东安信制药有限公司 , 山东安舜制药有限公司
IPC分类号： C07D499/68 , C07D499/87
摘要： 本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法。本发明将哌拉西林和他唑巴坦按比例溶解到有机溶剂中，在无水状态下，滴加溶解的有机钠盐(或无机钠盐)，反应后析出哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉。该混合粉通过粉末X衍射、红外光谱及DSC分析，确定为哌拉西林钠和他唑巴坦钠有氢键结合的共无定形物。与以上传统的生成方式相比，用该方法制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物具有杂质低，稳定性好的优势，能更好的提高用药安全，降低不良反应的产生。
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公开(公告)号：CN112057426A
公开(公告)日：2020-12-11
申请号：CN202011131654.X
申请日：2020-10-21
申请人： 山东安信制药有限公司 , 山东安舜制药有限公司
IPC分类号： A61K9/19 , A61K31/496 , A61K31/431 , A61P31/04 , A61J3/00
摘要： 本发明公开了一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法。该方法将无机碱溶液与哌拉西林和他唑巴坦混悬溶液，控制一定的流速一起进入混合器混合并进入微反应器进行反应，反应完成后出微反应器，过滤除菌、冻干后得到哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉。该方法利用微反应器的快速反应，避免因碱液局部浓度过高，导致降解杂质增大，且反应过程中不需要通氮气，反应过程中产生的二氧化碳也不需要抽真空除去，直接排放到空气中，由于在微反应单位中停留时间短，反应迅速，不会出现二氧化碳导致的喷料现象，因此大大简化了反应步骤，生产周期短，降解杂质少，产品的稳定性好，生产成本低。
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公开(公告)号：CN112409381B
公开(公告)日：2022-03-01
申请号：CN202011411145.2
申请日：2020-12-03
申请人： 山东安信制药有限公司 , 山东安舜制药有限公司
IPC分类号： C07D499/68 , C07D499/87
摘要： 本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法。本发明将哌拉西林和他唑巴坦按比例溶解到有机溶剂中，在无水状态下，滴加溶解的有机钠盐(或无机钠盐)，反应后析出哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉。该混合粉通过粉末X衍射、红外光谱及DSC分析，确定为哌拉西林钠和他唑巴坦钠有氢键结合的共无定形物。与以上传统的生成方式相比，用该方法制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物具有杂质低，稳定性好的优势，能更好的提高用药安全，降低不良反应的产生。
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公开(公告)号：CN109553591B
公开(公告)日：2020-12-15
申请号：CN201910033761.X
申请日：2019-01-15
申请人： 山东安信制药有限公司
IPC分类号： C07D281/16
摘要： 本发明公开了一种富马酸喹硫平中间体的制备方法。该方法是以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓‑11‑[10H]酮与草酰氯为原料，在无水有机溶剂中，在4‑取代基吡啶和吡啶共同作用下制得11‑氯‑二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓，产品纯度≥97.0％，收率≥90％。该方法反应条件温和，环保性好，产品收率高，易于工业生产。
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公开(公告)号：CN111138505A
公开(公告)日：2020-05-12
申请号：CN202010097356.7
申请日：2020-02-17
申请人： 山东安信制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
摘要： 本发明提供了一种阿米卡星的制备方法，该方法以卡那霉素A为起始原料，经醋酸盐螯和，利用金属离子M2+的配位效应，使氨基与空间相邻羟基螯和，即将1位和3”位氨基进行保护，降低其反应活性，进而在3位和6’位氨基引入保护基进行保护，然后选择性地在1位氨基与PHBA进行缩合反应引入侧链，然后脱去3位和6’位氨基的保护基，最后经过肼解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该方法操作简单，反应步骤少，既节约成本又可以节能环保，更适合于工业化生产。
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公开(公告)号：CN110878108B
公开(公告)日：2022-11-11
申请号：CN201910521762.9
申请日：2019-06-17
申请人： 山东安信制药有限公司
摘要： 本发明公开了一种普拉佐米星的合成方法。该方法是将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用TMS保护西索米星的所有氨基和羟基，借助1位氨基和N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酸的选择性缩合得到1‑[N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酰基]‑西索米星，然后用Cbz保护6’位氨基，用Boc保护其他氨基，经氢化脱掉Cbz后，再经还原胺化，酸性条件下脱除保护基制得普拉佐米星。相比现有的合成方法，本发明的合成路线较短，操作步骤简单，反应条件温和，后处理简单，产品的收率高，更适合工业化大生产。
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公开(公告)号：CN111205341A
公开(公告)日：2020-05-29
申请号：CN202010097360.3
申请日：2020-02-17
申请人： 山东安信制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
摘要： 本发明公开了一种普拉佐米星关键中间体的制备方法。该方法首先将硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R1得到化合物2；然后对化合物2的氨基和羟基进行全硅烷化反应得活性化合物3的料液；化合物3的料液经与R2保护的羧酸选择性缩合得到化合物4的料液；化合物4的料液与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物5的料液；化合物5的料液脱R1及硅烷化保护基制备得到中间体6。本发明通过四步“连续化反应”合成关键中间体6，工艺操作简便，减少了合成步骤长、中间体纯化所带来的收率损失，降低了反应后处理带来的“三废”污染，具有良好的环保效果。
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公开(公告)号：CN111138505B
公开(公告)日：2021-10-08
申请号：CN202010097356.7
申请日：2020-02-17
申请人： 山东安信制药有限公司
IPC分类号： C07H15/234 , C07H1/00
摘要： 本发明提供了一种阿米卡星的制备方法，该方法以卡那霉素A为起始原料，经醋酸盐螯和，利用金属离子M2+的配位效应，使氨基与空间相邻羟基螯和，即将1位和3”位氨基进行保护，降低其反应活性，进而在3位和6’位氨基引入保护基进行保护，然后选择性地在1位氨基与PHBA进行缩合反应引入侧链，然后脱去3位和6’位氨基的保护基，最后经过肼解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该方法操作简单，反应步骤少，既节约成本又可以节能环保，更适合于工业化生产。
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公开(公告)号：CN110885350A
公开(公告)日：2020-03-17
申请号：CN201910799590.1
申请日：2019-08-28
申请人： 山东安信制药有限公司
摘要： 本发明公开了一种普拉佐米星的制备方法。本发明首先在醋酸锌选择性配位螯合作用下，西索米星的6’氨基与Cbz-ONB发生亲核取代反应得到化合物2；然后采用硅烷化试剂对化合物2的所有羟基和其他氨基进行保护生成全硅烷化产物；全硅烷化产物再与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸发生选择性缩合，并脱硅烷保护基得化合物4；化合物4中的其他氨基采用Boc保护基保护后得到化合物5；然后化合物5进一步反应得到普拉佐米星。对比原研路线，本发明的工艺合成步骤较短，实验条件温和、简单且易操作，适合于工业化生产。
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