公开(公告)号：EP2502907A1

公开(公告)日：2012-09-26

申请号：EP12003856.7

申请日：2009-03-25

申请人： Grünenthal GmbH

发明人： Nolte, Bernd, Dr. ,  Schröder, Wolfgang, Dr. ,  Linz, Klaus, Dr. ,  Englberger, Werner, Dr. ,  Schick, Hans, Prof., Dr. ,  Graubaum, Heinz, Dr. Habil ,  Braun, geb. Roloff, Birgit, Dr. ,  Ozegowski, Sigrid, Dr. ,  Bálint, József, Dr. ,  Sonnenschein, Helmut, Dr.

IPC分类号： C07D209/12 ,  C07D209/14 ,  C07C211/40 ,  C07C215/42 ,  C07C233/36 ,  C07C311/18 ,  A61K31/404 ,  A61K31/137

CPC分类号： C07D209/20 ,  A61K31/135 ,  A61K31/136 ,  A61K31/165 ,  A61K31/18 ,  A61K31/404 ,  A61K31/53 ,  A61K31/5377 ,  A61K45/06 ,  C07C211/40 ,  C07C211/54 ,  C07C215/14 ,  C07C215/42 ,  C07C217/74 ,  C07C223/04 ,  C07C229/16 ,  C07C233/36 ,  C07C233/40 ,  C07C233/41 ,  C07C233/62 ,  C07C233/79 ,  C07C235/54 ,  C07C237/06 ,  C07C237/24 ,  C07C275/24 ,  C07C311/07 ,  C07C311/18 ,  C07C311/37 ,  C07C2601/08 ,  C07C2601/14 ,  C07C2601/16 ,  C07D209/12 ,  C07D209/14 ,  C07D211/62 ,  C07D213/12 ,  C07D213/82 ,  C07D231/14 ,  C07D251/48 ,  C07D251/54 ,  C07D295/135 ,  C07D309/08 ,  C07D333/20 ,  C07D403/08 ,  C07D409/08

摘要： Die Erfindung betrifft Verbindungen der vorliegenden Formel (1)

welche eine Affinität an den µ-Opioid-Rezeptor und den ORL1-Rezeptor aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

摘要翻译： 取代的4-氨基环己烷衍生物（I）及其立体异构体或其混合物，游离化合物和/或盐是新的，其中（I）不含4-（二甲基氨基）-1-甲基-4-对甲苯基环己基乙酸酯。 式（I）的取代的4-氨基环己烷衍生物及其立体异构体或其混合物，游离化合物和/或盐是新的，其中（I）不含4-（二甲基氨基）-1-甲基-4-对甲苯基环己基乙酸酯。 Y 1>，Y1a，Y 2>，Y2a，Y 3>，Y3a，Y 4>，Y4a：H，F，Cl，Br，I，CN，NO 2，CHO，R 0>，C（= O ）R 0，C（= O）H，-C（= O）-OH，-C（= O）OR 0，C（= O）NH 2，C（= O）NHR 0， = O）N（R 0）2，OH，OR 0> -OC（= O）H，-OC（= O）R 0，-OC（= O）OR 0，-OC（= O ）NHR 0，-SOC（= O）N（R 0）2，-SH，-SR 0，-SO 3 H，-S（= O）1-2R 0，-S（= O ）1 -N 2 H 2，-NH 2，-NHR 0，-N（R 0）2，-N +（R 0）3，-N +（R 0）2 - ， - NHC （= O）R 0>，-NHC（= O）OR 0>，NHC（= O）-NH 2，-NHC（= O）-NHR 0或-NHC（= O）N（R 0） 2，优选-H，-F，-Cl，-CN或1-8C-脂肪族; 或Y 1> Y1a，Y 2> Y2a，Y 3> Y3a，Y 4> Y4a：（= O）; Q：R 0，-C（= O）-R 0，-C（= O）OR 0，-C（= O）NHR 0，-C（= O）N（R 0） -C（= NH）-R 0）; 1-8C-脂肪酸酯，3-12C-环磷脂，芳基，杂芳基，1-8C-脂肪酸-3-12C-环磷脂，1-8C-脂肪族 - 芳基，1-8C-脂肪族 - 杂芳基，3- 8C-环芳烃-1-8C-脂肪酸酯，3-8C-环脂基 - 芳基或-3-8C-环芳烃 - 杂芳基，其中：脂族酯任选地饱和，任选取代的脂族烃，环芳烃任选饱和，任选取代的脂环族，单 - 或多环3-8C-烃（其中脂族或环烯烃的H原子被F，Cl，Br，I，CN，-NO 2，-CHO，O，-R 0， -C（= O）R 0，-C（= O）H，-C（= O）OH，-C（= O）OR 0，-C（= O）NH 2，-C ）NHR 0，-C（= O）N（R 0）2，-OH，-OR 0，-OC（= O）H，-OC（= O）R 0，-OC（= O ）OR 0>，-OC（= O）NHR 0，-OC（= O）N（R 0）2，-SH，-SR 0，-SO 3 H，-S（= O） -R 0，-S（= O）12NH 2，-NH 2，-NHR 0，-N（R 0）2，-N +（R 0）3，-N + ，-NHC（= O）OR 0，-NHC（= O）NH 2，-NHC（= O）-NHR 0，-NH-C （= O）N（R 0）2，-Si（R 0）3或-PO（OR 0））2），芳基是碳环系 h至少有一个芳环，没有杂原子（任选进一步与进一步的饱和，部分不饱和或芳环体系进一步缩合，任选在任何位置被取代）或杂芳基是含有1-5个O的杂原子的5-7元环状芳族残基 ，N或S（其中杂环任选在任何位置被取代并且是双或多环系统的一部分）（其中芳基或杂芳基被一次或多次取代并且该环系统的一个或多个H原子被取代 通过F，Cl，Br，I，CN，-NO 2，-CHO，= O，-R 0，-C（= O）R 0，-C（= O）H，-C（= O） OH，-C（= O）OR 0，-C（= O）NH 2，-C（= O）NHR 0，-C（= O）N（R 0） （CH 2）2 -O - ， - O 0，-OC（= O）H，-OC（= O）R 0，-OC（= O）OR 0，-OC（= O） ，-OC（= O）N（R 0）2，-SH，-SR 0，-SO 3 H，-S（= O）1-2R 0，-S（= O） ，-NH 2，-NHR 0，-N（R 0）2，-N +（R 0）3，-N +（R 0）2 - ， - NHC（= O）R ，-NHC（= O）OR 2，-NHC（= O）NH 2，-NHC（= O）-NHR 0，-NH-C（= O）N（R 0） Si（R 0）3或-PO（OR 0）2并且选择 N原子被氧化）; R 1>，R 2>：H或R 0>; 或R 1> R 2>：-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - ， - CH 2 -CH 3 NR 4 CH 2 CH 2 - 或 - （CH 2）3 - 6; （杂 - ）芳基：杂芳基或芳基; R 4>：H，R 0>或-C（= O）R 0>; X：O，S或NR1a; -C（= O）OR 0，-C（= O）OR 0，-C（= O）OR 0，-C（= O） 2，-C（= O）NHR 0或-C（= O）N（R 0）2; 和R 1b：-H，-R 0，-C（= O）H，-C（= O）R 0，-C（= O）OH，-C（= O）OR 0， = O）NH 2，-C（= O）NHR 0，-C（= O）N（R 0）2，-S（= O）1-2R 0，-S（= O） ，-S（= O）1-2-NH 2，-S（= O）1-2-NHR 0或-S（= O）1-2N（R 0） ）2; 或R 1a，R 1b： - （CH 2）2 - 5 - ， - CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - 或-CH 2 CH 2 NR 4 CH 2 CH 2 - 和n：0-12。 条件是：同时R 1>和R 2>不是H; 并且当X为O且n为0时，R 1b不为H.对于包含（I）任选的添加剂，辅助材料和/或其它活性剂的药物，包括独立权利要求。 活动：止痛; 安神; 抗抑郁药; 镇惊; 神经保护; 精神药物; 解酒; Antiaddictive; 内分泌根; 心血管根; 高血压; 低血压; 听觉; 止痒; 偏头痛; 胃肠道根; 同化; 饮食，疾病根; 厌食; 止泻; Uropathic; 肌肉松弛剂 麻药; 抗利尿。 作用机理：mu-pioid受体结合剂; 阿片受体样1受体结合物。 使用受体结合试验，在中国仓鼠卵巢 - 阿片受体样受体细胞中测试（I）对阿片受体样1受体的结合亲和力。 结果表明，N，N，N'-二甲基-1,4-二苯基 - 环己烷-1,4-二胺的抑制常数为0.006μM。

公开(公告)号：EP2518052A1

公开(公告)日：2012-10-31

申请号：EP12003857.5

申请日：2009-03-25

申请人： Grünenthal GmbH

发明人： Nolte, Bernd, Dr. ,  Schröder, Wolfgang, Dr. ,  Linz, Klaus, Dr. ,  Englberger, Werner, Dr. ,  Schick, Hans, Prof., Dr. ,  Graubaum, Heinz, Dr. Habil ,  Braun, geb. Roloff, Birgit, Dr. ,  Ozegowski, Sigrid, Dr. ,  Bálint, József, Dr. ,  Sonnenschein, Helmut, Dr.

IPC分类号： C07D209/12 ,  C07D209/14 ,  C07C211/40 ,  C07C215/42 ,  C07C233/36 ,  C07C311/18 ,  A61K31/404 ,  A61K31/137 ,  A61P25/00 ,  C07C15/14 ,  C07C217/74 ,  C07C223/04 ,  C07C229/16 ,  C07C233/40 ,  C07C233/41 ,  C07C233/62 ,  C07C233/79

CPC分类号： C07D209/20 ,  A61K31/135 ,  A61K31/136 ,  A61K31/165 ,  A61K31/18 ,  A61K31/404 ,  A61K31/53 ,  A61K31/5377 ,  A61K45/06 ,  C07C211/40 ,  C07C211/54 ,  C07C215/14 ,  C07C215/42 ,  C07C217/74 ,  C07C223/04 ,  C07C229/16 ,  C07C233/36 ,  C07C233/40 ,  C07C233/41 ,  C07C233/62 ,  C07C233/79 ,  C07C235/54 ,  C07C237/06 ,  C07C237/24 ,  C07C275/24 ,  C07C311/07 ,  C07C311/18 ,  C07C311/37 ,  C07C2601/08 ,  C07C2601/14 ,  C07C2601/16 ,  C07D209/12 ,  C07D209/14 ,  C07D211/62 ,  C07D213/12 ,  C07D213/82 ,  C07D231/14 ,  C07D251/48 ,  C07D251/54 ,  C07D295/135 ,  C07D309/08 ,  C07D333/20 ,  C07D403/08 ,  C07D409/08

摘要： Die Erfindung betrifft Verbindungen, welche eine Affinität an den µ-Opioid-Rezeptor und den ORL1-Rezeptor aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

摘要翻译： 取代的4-氨基环己烷衍生物（I）及其立体异构体或其混合物，游离化合物和/或盐是新的，其中（I）不含4-（二甲基氨基）-1-甲基-4-对甲苯基环己基乙酸酯。 式（I）的取代的4-氨基环己烷衍生物及其立体异构体或其混合物，游离化合物和/或盐是新的，其中（I）不含4-（二甲基氨基）-1-甲基-4-对甲苯基环己基乙酸酯。 Y 1>，Y1a，Y 2>，Y2a，Y 3>，Y3a，Y 4>，Y4a：H，F，Cl，Br，I，CN，NO 2，CHO，R 0>，C（= O ）R 0，C（= O）H，-C（= O）-OH，-C（= O）OR 0，C（= O）NH 2，C（= O）NHR 0， = O）N（R 0）2，OH，OR 0> -OC（= O）H，-OC（= O）R 0，-OC（= O）OR 0，-OC（= O ）NHR 0，-SOC（= O）N（R 0）2，-SH，-SR 0，-SO 3 H，-S（= O）1-2R 0，-S（= O ）1 -N 2 H 2，-NH 2，-NHR 0，-N（R 0）2，-N +（R 0）3，-N +（R 0）2 - ， - NHC （= O）R 0>，-NHC（= O）OR 0>，NHC（= O）-NH 2，-NHC（= O）-NHR 0或-NHC（= O）N（R 0） 2，优选-H，-F，-Cl，-CN或1-8C-脂肪族; 或Y 1> Y1a，Y 2> Y2a，Y 3> Y3a，Y 4> Y4a：（= O）; Q：R 0，-C（= O）-R 0，-C（= O）OR 0，-C（= O）NHR 0，-C（= O）N（R 0） -C（= NH）-R 0）; 1-8C-脂肪酸酯，3-12C-环磷脂，芳基，杂芳基，1-8C-脂肪酸-3-12C-环磷脂，1-8C-脂肪族 - 芳基，1-8C-脂肪族 - 杂芳基，3- 8C-环芳烃-1-8C-脂肪酸酯，3-8C-环脂基 - 芳基或-3-8C-环芳烃 - 杂芳基，其中：脂族酯任选地饱和，任选取代的脂族烃，环芳烃任选饱和，任选取代的脂环族，单 - 或多环3-8C-烃（其中脂族或环烯烃的H原子被F，Cl，Br，I，CN，-NO 2，-CHO，O，-R 0， -C（= O）R 0，-C（= O）H，-C（= O）OH，-C（= O）OR 0，-C（= O）NH 2，-C ）NHR 0，-C（= O）N（R 0）2，-OH，-OR 0，-OC（= O）H，-OC（= O）R 0，-OC（= O ）OR 0>，-OC（= O）NHR 0，-OC（= O）N（R 0）2，-SH，-SR 0，-SO 3 H，-S（= O） -R 0，-S（= O）12NH 2，-NH 2，-NHR 0，-N（R 0）2，-N +（R 0）3，-N + ，-NHC（= O）OR 0，-NHC（= O）NH 2，-NHC（= O）-NHR 0，-NH-C （= O）N（R 0）2，-Si（R 0）3或-PO（OR 0））2），芳基是碳环系 h至少有一个芳环，没有杂原子（任选进一步与进一步的饱和，部分不饱和或芳环体系进一步缩合，任选在任何位置被取代）或杂芳基是含有1-5个O的杂原子的5-7元环状芳族残基 ，N或S（其中杂环任选在任何位置被取代并且是双或多环体系的一部分）（其中芳基或杂芳基被一次或多次取代并且该环系统的一个或多个H原子被取代 通过F，Cl，Br，I，CN，-NO 2，-CHO，= O，-R 0，-C（= O）R 0，-C（= O）H，-C（= O） OH，-C（= O）OR 0，-C（= O）NH 2，-C（= O）NHR 0，-C（= O）N（R 0） （CH 2）2 -O - ， - O 0，-OC（= O）H，-OC（= O）R 0，-OC（= O）OR 0，-OC（= O） ，-OC（= O）N（R 0）2，-SH，-SR 0，-SO 3 H，-S（= O）1-2R 0，-S（= O） ，-NH 2，-NHR 0，-N（R 0）2，-N +（R 0）3，-N +（R 0）2 - ， - NHC（= O）R ，-NHC（= O）OR 2，-NHC（= O）NH 2，-NHC（= O）-NHR 0，-NH-C（= O）N（R 0） Si（R 0）3或-PO（OR 0）2并且选择 N原子被氧化）; R 1>，R 2>：H或R 0>; 或R 1> R 2>：-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - ， - CH 2 -CH 3 NR 4 CH 2 CH 2 - 或 - （CH 2）3 - 6; （杂 - ）芳基：杂芳基或芳基; R 4>：H，R 0>或-C（= O）R 0>; X：O，S或NR1a; -C（= O）OR 0，-C（= O）OR 0，-C（= O）OR 0，-C（= O） 2，-C（= O）NHR 0或-C（= O）N（R 0）2; 和R 1b：-H，-R 0，-C（= O）H，-C（= O）R 0，-C（= O）OH，-C（= O）OR 0， = O）NH 2，-C（= O）NHR 0，-C（= O）N（R 0）2，-S（= O）1-2R 0，-S（= O） ，-S（= O）1-2-NH 2，-S（= O）1-2-NHR 0或-S（= O）1-2N（R 0） ）2; 或R 1a，R 1b： - （CH 2）2 - 5 - ， - CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - 或-CH 2 CH 2 NR 4 CH 2 CH 2 - 和n：0-12。 条件是：同时R 1>和R 2>不是H; 并且当X为O且n为0时，R 1b不为H.对于包含（I）任选的添加剂，辅助材料和/或其它活性剂的药物，包括独立权利要求。 活动：止痛; 安神; 抗抑郁药; 镇惊; 神经保护; 精神药物; 解酒; Antiaddictive; 内分泌根; 心血管根; 高血压; 低血压; 听觉; 止痒; 偏头痛; 胃肠道根; 同化; 饮食，疾病根; 厌食; 止泻; Uropathic; 肌肉松弛剂 麻药; 抗利尿。 作用机理：mu-pioid受体结合剂; 阿片受体样1受体结合物。 使用受体结合试验，在中国仓鼠卵巢 - 阿片受体样受体细胞中测试（I）对阿片受体样1受体的结合亲和力。 结果表明，N，N，N'-二甲基-1,4-二苯基 - 环己烷-1,4-二胺的抑制常数为0.006μM。