公开(公告)号：CN112752754A

公开(公告)日：2021-05-04

申请号：CN201880097982.7

申请日：2018-11-06

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司

发明人： 林金生 ,  刘晓飞 ,  李丹 ,  王静 ,  李月 ,  朱文泉 ,  陈文斌 ,  李敏

IPC分类号： C07D403/06

摘要： 本申请提供了普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法，该方法包括将普瑞巴林溶解于在反应溶剂中，在酸性体系下与醛反应并经分离得到目标产物普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物。本申请所提供的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物制备方法收率操作简单，产品收率高、纯度好并且成本低。

公开(公告)号：CN109456246A

公开(公告)日：2019-03-12

申请号：CN201811311874.3

申请日：2018-11-06

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司

发明人： 林金生 ,  刘晓飞 ,  李丹 ,  王静 ,  李月 ,  朱文泉 ,  陈文斌 ,  李敏

IPC分类号： C07D207/27

摘要： 本申请提供了普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法，该方法包括将普瑞巴林溶解于在反应溶剂中，在酸性体系下与醛反应并经分离得到目标产物普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物。本申请所提供的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物制备方法收率操作简单，产品收率高、纯度好并且成本低。

公开(公告)号：CN108752285A

公开(公告)日：2018-11-06

申请号：CN201810784104.4

申请日：2018-07-17

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海天诚药业有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司

发明人： 周小辉 ,  朱晓仁 ,  朱元勋 ,  董鹏 ,  王鹏 ,  林金生 ,  朱文泉 ,  李敏

IPC分类号： C07D257/04

CPC分类号： C07D257/04

摘要： 一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N‑亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。

公开(公告)号：CN118451072A

公开(公告)日：2024-08-06

申请号：CN202280071408.0

申请日：2022-12-12

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海建诚药业有限公司

发明人： 林金生 ,  周强 ,  贾茹 ,  刘文涛 ,  李敏

IPC分类号： C07D403/10 ,  A61K31/395 ,  A61P9/00 ,  A61P9/12 ,  A61P31/00 ,  G01N30/02

摘要： 提供一种化合物，该化合物包括血管紧张素受体抑制剂部分和在体内释放一氧化氮分子的部分，且两个部分通过共价键直接或间接的连接，该化合物的制备方法以及在医药领域的应用，所述化合物用于治疗高血压、心衰、细菌感染及病毒感染。

公开(公告)号：CN109705010B

公开(公告)日：2023-07-07

申请号：CN201811530579.7

申请日：2018-12-14

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海立诚药业有限公司

发明人： 林金生 ,  王安宇 ,  郑扬 ,  王吉超 ,  胡佳兴 ,  方玉玲 ,  朱文泉 ,  陈文斌 ,  李敏

IPC分类号： C07D207/16

摘要： 本发明提供了一种高纯度赖诺普利的合成方法，采用L‑脯氨酸弱碱性复合铵盐来代替现有技术中的L‑脯氨酸强碱复合盐(如四甲基氢氧化铵、氢氧化钠)，与赖诺普利氢化物(II)在DCC和N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)存在下缩合，后水解得到赖诺普利。该制备方法从源头上控制了特定杂质N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)的生成，使得得到的赖诺普利及其二水合物符合药品标准，适用于工业化大生产。

公开(公告)号：CN110487931B

公开(公告)日：2024-10-01

申请号：CN201910774443.9

申请日：2019-08-21

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海立诚药业有限公司

发明人： 林金生 ,  肖潭 ,  贾利云 ,  徐凌云 ,  宋佩 ,  陈文斌 ,  朱文泉 ,  李敏

IPC分类号： G01N30/02 ,  B01D15/20

摘要： 本发明提供了一种液相色谱分析(E)‑4‑苯基‑4‑氧代‑3‑丁烯酸乙酯中(E)‑4‑苯基‑4‑氧代‑3‑丁烯酸甲酯及富马酸二乙酯杂质含量的方法，本发明所提供的方法专属性强、分离度好，并且方法耐用性好、灵敏度高。

公开(公告)号：CN109851659B

公开(公告)日：2024-07-05

申请号：CN201910040091.4

申请日：2019-01-16

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海立诚药业有限公司

发明人： 林金生 ,  郑扬 ,  王安宇 ,  王吉超 ,  胡佳兴 ,  方玉玲 ,  朱文泉 ,  陈文斌 ,  李敏

IPC分类号： C07K5/068 ,  C07K1/30

摘要： 本发明提供了一种赖诺普利的制备方法，通过将pH调节至适当范围，有效分离赖诺普利产物和杂质，从而将所制备得到的赖诺普利中的杂质N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利杂质含量等于或低于0.02％。

公开(公告)号：CN112816604A

公开(公告)日：2021-05-18

申请号：CN202110035529.7

申请日：2021-01-12

申请人： 浙江华海药业股份有限公司

发明人： 林金生 ,  徐薇 ,  梁俊鹤 ,  陆彩虹 ,  叶丹凤 ,  陈文斌 ,  朱文泉 ,  李敏

IPC分类号： G01N30/06 ,  G01N30/88

摘要： 本发明提供了一种LC‑MS柱前衍生方法检测拉莫三嗪成品及其中间体中微量潜在基因毒性杂质2,3‑二氯苯甲酰腈(I)含量的方法，本发明所提供的方法专属性强、耐用性好、灵敏度低、检测线性范围宽。

公开(公告)号：CN112638885A

公开(公告)日：2021-04-09

申请号：CN201880094671.5

申请日：2018-07-17

申请人： 浙江华海药业股份有限公司

发明人： 周小辉 ,  朱晓仁 ,  朱元勋 ,  董鹏 ,  王鹏 ,  林金生 ,  朱文泉 ,  李敏

IPC分类号： C07D257/04 ,  C07B63/00

摘要： 一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N‑亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。

公开(公告)号：CN112409282A

公开(公告)日：2021-02-26

申请号：CN202011252456.9

申请日：2020-11-11

申请人： 浙江华海药业股份有限公司

发明人： 林金生 ,  汪劭岚 ,  朱文泉 ,  陈文斌 ,  李敏

IPC分类号： C07D257/04 ,  G01N30/02 ,  G01N30/06 ,  G01N30/62

摘要： 本发明提供了一种奥美沙坦酯新杂质联苯四氮唑丙酮加合物(I)及其制备方法。该物质的制备方法如下：4‑溴甲基三苯基甲基联苯四氮唑与β‑乙酰基乙酸酯发生缩合反应得到三苯甲基联苯四氮唑丙酮加合物中间体，接着在碱作用下发生水解反应，再加酸把反应体系pH调节至酸性，然后加热得到联苯四氮唑丙酮加合物(I)。由此制得的联苯四氮唑丙酮加成物(I)可用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，也可用于支持关于该杂质控制的奥美沙坦酯产品的工艺改进。