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公开(公告)号：CN105693603B
公开(公告)日：2019-11-29
申请号：CN201410682500.8
申请日：2014-11-24
申请人： 上海医药工业研究院 , 中国医药工业研究总院 , 正大天晴药业集团股份有限公司
IPC分类号： C07D215/26
摘要： 本发明公开了改良的马来酸茚达特罗制备工艺，包括步骤：步骤1)将化合物2和化合物3在第一溶剂下开环反应得到化合物4，化合物4经过与有机酸HA在第二溶剂成盐得到化合物4·HA盐后通过结晶处理析出，步骤2)将化合物4·HA盐先通过在催化剂存在下催化氢化去苄基化后，再与马来酸成盐得到马来酸茚达特罗。本发明的改进马来酸茚达特罗的制备工艺，一方面大大缩短了反应时间，另一方面，获得的马来酸茚达特罗产物具有较高的产率和纯度；因此整体工艺操作简便、适于产业化。
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公开(公告)号：CN105693603A
公开(公告)日：2016-06-22
申请号：CN201410682500.8
申请日：2014-11-24
申请人： 上海医药工业研究院 , 中国医药工业研究总院 , 正大天晴药业集团股份有限公司
IPC分类号： C07D215/26
摘要： 本发明公开了改良的马来酸茚达特罗制备工艺，包括步骤：步骤1)将化合物2和化合物3在第一溶剂下开环反应得到化合物4，化合物4经过与有机酸HA在第二溶剂成盐得到化合物4·HA盐后通过结晶处理析出，步骤2)将化合物4·HA盐先通过在催化剂存在下催化氢化去苄基化后，再与马来酸成盐得到马来酸茚达特罗。本发明的改进马来酸茚达特罗的制备工艺，一方面大大缩短了反应时间，另一方面，获得的马来酸茚达特罗产物具有较高的产率和纯度；因此整体工艺操作简便、适于产业化。
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公开(公告)号：CN105646285B
公开(公告)日：2017-11-24
申请号：CN201410720451.2
申请日：2014-12-02
申请人： 上海医药工业研究院 , 中国医药工业研究总院
IPC分类号： C07C271/18 , C07C269/04 , C07D413/04
摘要： 本发明提供了一种新的维兰特罗中间体化合物2。本发明通过德尔宾反应在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯进行氨基的保护这一策略，大大提高了产率和原子利用率。另一方面，本发明采用廉价易得的乌洛托品降低了成本，易于工业大规模生产。与现有技术相比，本发明方法三步反应收率提高到65％，而且避免使用昂贵的亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本，操作简单，条件温和，适合工业化制备维兰特罗及其关键中间体(5R)‑5‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基)‑1,3噁唑烷‑2‑酮。
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公开(公告)号：CN105646285A
公开(公告)日：2016-06-08
申请号：CN201410720451.2
申请日：2014-12-02
申请人： 上海医药工业研究院 , 中国医药工业研究总院
IPC分类号： C07C271/18 , C07C269/04 , C07D413/04
摘要： 本发明提供了一种新的维兰特罗中间体化合物2。本发明通过德尔宾反应在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯进行氨基的保护这一策略，大大提高了产率和原子利用率。另一方面，本发明采用廉价易得的乌洛托品降低了成本，易于工业大规模生产。与现有技术相比，本发明方法三步反应收率提高到65％，而且避免使用昂贵的亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本，操作简单，条件温和，适合工业化制备维兰特罗及其关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮。
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公开(公告)号：CN105418580A
公开(公告)日：2016-03-23
申请号：CN201410462005.6
申请日：2014-09-11
申请人： 上海医药工业研究院 , 中国医药工业研究总院
IPC分类号： C07D401/04
摘要： 本发明提供了一种曲格列汀的制备工艺，包括以下步骤：1)化合物5与化合物4为原料，在有机溶剂中及碱存在下发生缩合反应，得到化合物6，2)化合物6在有机溶剂中，与酸HA反应脱除叔丁氧羰基，得到曲格列汀.HA盐，3)曲格列汀.HA盐经过碱中和处理及提纯操作，得到曲格列汀；反应路线见以下：在本发明改进的制备工艺中，在化合物5的2‐位氨基用叔丁氧羰基保护，提高了亲核取代反应的选择性，避免了伯胺发生取代而产生杂质，进而提高了亲核取代的收率，也提高了曲格列汀的纯度。
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