公开(公告)号：CN117164483A

公开(公告)日：2023-12-05

申请号：CN202311148857.3

申请日：2023-09-07

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  薄元忠 ,  卫兵

IPC分类号： C07C277/08 ,  C07C279/14

摘要： 本发明涉及一种Cbz‑精氨酸叔丁酯的合成方法。主要解决现有合成方法原料品种单一以及合成时间过长的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：Cbz‑鸟氨酸叔丁酯、1H‑吡唑‑1‑甲脒盐酸盐和三乙胺在DMF溶液中，室温下搅拌反应4小时生成目标化合物。Cbz‑精氨酸叔丁酯作为一种氨基酸衍生物主要用作合成精氨酸叔丁酯盐酸盐、用作化工研究和医药中间体、多肽的合成等。

公开(公告)号：CN116178214A

公开(公告)日：2023-05-30

申请号：CN202211569699.4

申请日：2022-12-08

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  周志国 ,  秦丽星 ,  窦肖俊

IPC分类号： C07C269/04 ,  C07C271/22 ,  C07C227/20 ,  C07C229/24 ,  C07C231/02 ,  C07C233/47 ,  C07C227/18

摘要： 本发明的目的是提供一种N‑(9‑芴甲氧羰基)‑谷氨酸‑1‑叔丁酯的制备方法，主要解决现有合成方法的操作难度大，且试剂昂贵的问题。本发明的技术方案为：一种N‑(9‑芴甲氧羰基)‑谷氨酸‑1‑叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：谷氨酸在脱水剂催化下生成谷氨酸‑5‑甲酯盐酸盐，谷氨酸‑5‑甲酯盐酸盐与酰化试剂反应生成三氟乙酰谷氨酸‑5‑甲酯，三氟乙酰谷氨酸‑5‑甲酯在酸催化下与异丁烯在溶剂中反应，生成三氟乙酰谷氨酸‑5‑甲酯‑1‑叔丁酯，三氟乙酰谷氨酸‑5‑甲酯‑1‑叔丁酯经无机碱水解，得到谷氨酸‑1‑叔丁酯，然后再用9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯上保护，得到最终产物N‑(9‑芴甲氧羰基)‑谷氨酸‑1‑叔丁酯。本发明的产物在多肽药物领域有重要应用。

公开(公告)号：CN109535035A

公开(公告)日：2019-03-29

申请号：CN201910015050.X

申请日：2019-01-08

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  李仲才

IPC分类号： C07C269/04 ,  C07C269/06 ,  C07C271/22

摘要： 本发明公开了一种N-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法，主要解决原工艺中的总收率低，成本高的技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，天冬酰胺悬浮于水和丙酮的混合液中，用碳酸钠溶液调节pH值为碱性，降温，加入氯甲酸苄酯，然后升温反应，反应好之后，用盐酸酸化，析出固体，过滤得到中间体N-苄氧羰基天冬酰胺；第二步，N-苄氧羰基天冬酰胺悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，处理，得到N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯；第三步，N-苄氧羰基天冬酰胺叔丁酯溶于水和N,N-二甲基甲酰胺中，加入二乙酸碘苯，先反应后加入吡啶，继续反应到结束之后，经处理得到最终产品。

公开(公告)号：CN109134314A

公开(公告)日：2019-01-04

申请号：CN201811078694.5

申请日：2018-09-17

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  李仲才 ,  付等良 ,  朱银 ,  张家宝 ,  曹世团

IPC分类号： C07C269/04 ,  C07C271/22 ,  C07C227/18 ,  C07C229/22

CPC分类号： C07C269/04 ,  C07C227/16 ,  C07C227/18 ,  C07C2603/18 ,  C07C271/22 ,  C07C229/22

摘要： 本发明公开了一种多肽原料N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，三废多，成本高，危险性高等技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温反应后浓缩除去溶剂得到苏氨酸甲酯盐酸盐；第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸密封反应处理得到油状物O‑叔丁基苏氨酸甲酯；第三步，O‑叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠使pH=11‑12，反应好得到O‑叔丁基苏氨酸的溶液，加入9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH=8‑9，反应后洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸。

公开(公告)号：CN108997155A

公开(公告)日：2018-12-14

申请号：CN201811078796.7

申请日：2018-09-17

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  李仲才 ,  付等良 ,  林国庆 ,  孟航 ,  李亚军

IPC分类号： C07C229/24 ,  C07C227/02 ,  C07C227/18 ,  C07D307/66

摘要： 本发明公开了一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，主要解决原工艺复杂，周期长，收率低，成本高，危险性高，不适应大生产等技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将天冬氨酸悬浮于干燥的四氢呋喃中，在三氯氧磷的作用下制备成天冬氨酸内酸酐盐酸盐；第二步，天冬氨酸内酸酐盐酸盐悬浮于甲醇中反应得到天冬氨酸α-甲酯盐酸盐，用三乙胺调节pH值使天冬氨酸α-甲酯析出；第三步，天冬氨酸α-甲酯悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，滴加浓硫酸，密封反应处理得到油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯；第四步，油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于乙醚中，滴加乙醚-盐酸气，得到最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐。

公开(公告)号：CN104829695B

公开(公告)日：2018-09-07

申请号：CN201510218026.8

申请日：2015-05-04

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  秦敬国

IPC分类号： C07K7/23 ,  C07K1/16

摘要： 本发明公开了一种利用混合模式色谱分离材料纯化阿拉瑞林的方法，主要解决了现有纯化工艺收率低、成本较高的技术问题。纯化阿拉瑞林包括如下步骤：1）在阿拉瑞林粗品中加入体积百分比为5%的乙腈水溶液或甲醇，分离使用固定相为RPLC/IEX的色谱柱，其中体积百分比0.1%的三氟乙酸水溶液为A相，体积百分比0.1%的三氟乙酸乙腈溶液为B相，样品粗品溶液为C相，进行梯度洗脱纯化，收集目的峰值的肽溶液；2)将纯化后的高纯度肽溶液采用HPLC转盐法交换转成醋酸盐；3）将最终的高纯度肽溶液减压旋蒸浓缩冷冻干燥，得粉末状成品肽。本发明主要用于工业化纯化阿拉瑞林。

公开(公告)号：CN105949284A

公开(公告)日：2016-09-21

申请号：CN201610354647.3

申请日：2016-05-26

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  闫凤

IPC分类号： C07K14/00 ,  C07K1/20 ,  C07K1/18 ,  C07K1/14

CPC分类号： C07K14/001

摘要： 本发明公开了一种利用反相高效液相色谱法纯化西那普肽的方法，主要解决合成西那普肽副产物较多，纯化困难的技术问题。本发明包括如下步骤：1）将固相合成所得的粗肽用乙醇水溶液加热溶解；2）使用两个色谱柱串联的方法，其一固定相为八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，其二固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱；3）流动相为两相，其中硫酸铵‑磷酸缓冲液为A相，色谱纯乙腈为B相，进行波折线性梯度洗脱纯化，收集目的峰值的肽溶液；3）将所得到的肽溶液进行减压旋蒸浓缩，留浓缩液备用；4）利用阴离子交换树脂交换转成醋酸盐；5）将最终的高纯度醋酸肽溶液再次减压旋蒸浓缩冷冻干燥，得白色粉末状成品。本发明可用于获得高纯度的西那普肽。

公开(公告)号：CN104761470B

公开(公告)日：2016-08-24

申请号：CN201510107760.7

申请日：2015-03-12

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 付等良 ,  徐红岩 ,  涂雨龙

IPC分类号： C07C269/06 ,  C07C271/24

摘要： 本发明涉及Ramage linker的制备方法，主要解决原合成方法步骤长，后处理麻烦，三废多，成本高的技术问题。制备由A.邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸反应得到中间体2?（3?甲氧基苯乙烯基）苯甲酸,中间体用溶剂溶解，然后氢化还原，再后处理结晶得到R?1；B.（R?1）与SOCl2或POCl3反应得到2?甲氧基?10,11?二氢?5H?二苯并[a,d]环庚烷?5?酮,负压蒸去SOCl2或POCl3后，用苯、甲苯或1,2?二氯乙烷溶解，在无水AlCl3的催化反应后处理结晶得到R?2；C.(R?2）在DMF或丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸苄酯反应生成R?3；D．(R?3）氢化还原得到R?4；E.（R?4）在DMF中加入催化剂量的PTS,和Fmoc?NH2反应得到Remage linker。Ramage linker是一种有效的固相合成C?端链接剂。

公开(公告)号：CN105017381A

公开(公告)日：2015-11-04

申请号：CN201510425791.7

申请日：2015-07-20

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  闫凤

IPC分类号： C07K1/16

摘要： 本发明涉及一种固相合成利拉鲁肽的纯化方法，主要解决现有技术分离得到利拉鲁肽纯度较低且收率低的技术问题。该方法将固相合成所得的粗肽溶解于质量百分浓度为10%的稀氨水溶液中，然后利用聚苯乙烯二乙烯苯和十八烷基硅烷键合硅胶不同基质填料对样品吸附分离能力的差别，再结合两个不同体系的纯化步骤，从而得到高纯度高质量高收益的利拉鲁肽原料药。

公开(公告)号：CN105001131A

公开(公告)日：2015-10-28

申请号：CN201510460252.7

申请日：2015-07-31

申请人： 吉尔生化(上海)有限公司 ,  上海吉尔多肽有限公司

发明人： 徐红岩 ,  颜行 ,  孙雪峰

IPC分类号： C07C323/58 ,  C07C319/20

摘要： 本发明涉及一种半胱氨酸中间体的制备方法，特别涉及NΑ-Z-S-苄基-L-半胱氨酸-4-硝基苯酯的合成方法。主要结合解决现有技术没有一种可用于工业合成该化合物的有效方法。本发明合成方法包括以下步骤：步骤一，将H-CYS(BZL)-OH溶解在氢氧化钠水溶液中，用冰盐浴降温至0℃下，滴加Z-CL，反应结束后，经后处理得到Z-CYS(BZL)-OH；步骤二，磁力搅拌下在THF加入Z-CYS(BZL)-OH，加入对硝基苯酚；用冰盐浴降温后于0℃下，加入DCC和THF混合溶液，反应结束后，经后处理得到最终产品。