公开(公告)号：CN110799495B

公开(公告)日：2022-12-13

申请号：CN201780092610.0

申请日：2017-08-08

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司

发明人： 潘洪杰 ,  肖延铭 ,  张文灵 ,  王鹏

IPC分类号： C07D207/27 ,  C12N1/20 ,  C12N11/14

摘要： 公开了一种左乙拉西坦的制备方法，其包括以下步骤：以2‑卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶作用下拆分获得(S)‑2‑卤代丁酸酯；再与2‑吡咯烷酮在碱性试剂作用下生成(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯；最后氨解得到左乙拉西坦。该方法工艺操作简单，原料易得，环境污染小，产品的HPLC纯度和光学纯度高，非常适合用于工业生产。

公开(公告)号：CN113993851A

公开(公告)日：2022-01-28

申请号：CN201980097597.7

申请日：2019-08-07

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司 ,  浙江华海天诚药业有限公司

发明人： 王毅峰 ,  朱晓仁 ,  朱元勋 ,  颜峰峰 ,  王鹏

IPC分类号： C07D257/04

摘要： 涉及一种缬沙坦精制方法，其包括：首先，将缬沙坦和碱或强碱弱酸盐在水中反应生成缬沙坦盐；然后与酸反应重新生成缬沙坦；再重复此过程重新得到缬沙坦粗品；将重新得到的缬沙坦粗品溶解于乙酸乙酯中，分离除去水相，有机相干燥处理后冷却析晶、过滤、干燥即可得到提纯后的缬沙坦。所述方法能够有效去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质,并使其降至≤0.03ppm以下，简单易操作，并且在纯化过程中未使用任何有机溶剂，具有绿色环保的优点，易于工业化生产。

公开(公告)号：CN109942453A

公开(公告)日：2019-06-28

申请号：CN201910356119.5

申请日：2019-04-29

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司 ,  浙江华海天诚药业有限公司

发明人： 刘未远 ,  章展玮 ,  朱晓仁 ,  朱元勋 ,  颜峰峰 ,  王鹏

IPC分类号： C07C237/42 ,  C07C231/14

摘要： 本发明公开了一种缬沙坦杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦前体在溶剂中使用强碱或强酸高温反应，然后加入酸或碱调节pH至1.0，加入溶剂萃取后结晶得到该杂质。实际生产中可以通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。

公开(公告)号：CN109810095A

公开(公告)日：2019-05-28

申请号：CN201910113923.0

申请日：2019-02-14

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司

发明人： 汪有贵 ,  崔颖颖 ,  朱元勋 ,  颜峰峰 ,  王鹏

IPC分类号： C07D401/06

摘要： 本发明涉及盐酸羟哌吡酮一种新的晶型以及其制备方法。所述的盐酸羟哌吡酮新晶型命名为晶型Ⅲ，其X射线粉末衍射图谱中的2θ角在11.8°，14.4°，15.7°，18.7°，19.4°，26.2°，28.8°处有特征峰。本发明所获得的盐酸羟哌吡酮晶型Ⅲ纯度高、稳定性好，非常适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN108912119A

公开(公告)日：2018-11-30

申请号：CN201810810842.1

申请日：2018-07-23

申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 ,  浙江华海药业股份有限公司

发明人： 郑晨光 ,  陈加峰 ,  朱元勋 ,  王鹏

IPC分类号： C07D471/04

摘要： 本发明公开了一种阿哌沙班开环酸杂质及其制备方法，该制备方法以阿哌沙班为起始原料，在酸作用下，制得阿哌沙班开环酸杂质。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，收率良好，得到高纯度的阿哌沙班开环酸杂质，为阿哌沙班产品的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品，具有十分重要的意义。

公开(公告)号：CN108912092A

公开(公告)日：2018-11-30

申请号：CN201810890648.9

申请日：2018-08-07

申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 ,  浙江华海药业股份有限公司

发明人： 郑晨光 ,  陈加峰 ,  朱元勋 ,  王鹏

IPC分类号： C07D333/16

摘要： 本发明公开了一种卡格列净开环杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：a)以式II化合物2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质。本发明提供的定向合成卡格列净开环杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。

公开(公告)号：CN108774185A

公开(公告)日：2018-11-09

申请号：CN201810565427.4

申请日：2018-06-04

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司

发明人： 朱晓仁 ,  林文权 ,  朱元勋 ,  王鹏

IPC分类号： C07D257/04

摘要： 本发明公开了一种缬沙坦杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦在溶剂中使用强碱或强酸高温反应，然后加入酸或碱调节pH至1.0-3.0，浓缩得到该杂质。该方法通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。

公开(公告)号：CN107311990A

公开(公告)日：2017-11-03

申请号：CN201710611671.5

申请日：2017-07-25

申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 ,  浙江华海药业股份有限公司

发明人： 金从阳 ,  王集权 ,  张文灵 ,  王鹏

IPC分类号： C07D405/14

CPC分类号： Y02P20/55 ,  C07D405/14

摘要： 本发明提供了一种改进的奥美沙坦酯合成方法，包括：由乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴发生烷化反应，酯基水解后，与4-取代的甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯衍生物，发生亲核取代反应成酯；再脱去三苯甲基保护，得到奥美沙坦酯。本发明“一锅法”完成烷化、水解、酯化和脱保护基反应，中间没有分离纯化过程。所需仪器设备少，工艺简单；整个过程只用一种有机溶剂，有利于工业化生产；使用过滤除盐代替萃取洗涤操作，“三废”少，绿色环保。

公开(公告)号：CN113727976A

公开(公告)日：2021-11-30

申请号：CN201980095818.7

申请日：2019-06-18

申请人： 浙江华海药业股份有限公司 ,  浙江华海天诚药业有限公司 ,  浙江华海致诚药业有限公司

发明人： 王毅峰 ,  朱晓仁 ,  朱元勋 ,  颜峰峰 ,  王鹏

IPC分类号： C07D257/04 ,  A61P9/12

摘要： 本申请涉及一种缬沙坦的精制方法，主要去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，具体方法是：首先，将缬沙坦溶于有机溶剂，并用酸性水溶液洗涤，分离除去水相；其次，在有机溶剂‑水的二元溶剂体系中使缬沙坦成盐而转溶于水中，分离除去有机相；然后，酸化水相重新生成缬沙坦，并加入有机溶剂溶解游离出的缬沙坦，分离除去水相；最后，分离出的有机相经过干燥后进行结晶即可得到精制缬沙坦。本申请提供的方法能够高效率的消除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，使其残留水平降至30ppb以下。

公开(公告)号：CN107311990B

公开(公告)日：2021-09-03

申请号：CN201710611671.5

申请日：2017-07-25

申请人： 浙江华海致诚药业有限公司 ,  浙江华海药业股份有限公司

发明人： 金从阳 ,  王集权 ,  张文灵 ,  王鹏

IPC分类号： C07D405/14

摘要： 本发明提供了一种改进的奥美沙坦酯合成方法，包括：由乙基‑4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸酯与4‑[2‑(三苯甲基四唑‑5‑基)苯基]苯甲基溴发生烷化反应，酯基水解后，与4‑取代的甲基‑5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯衍生物，发生亲核取代反应成酯；再脱去三苯甲基保护，得到奥美沙坦酯。本发明“一锅法”完成烷化、水解、酯化和脱保护基反应，中间没有分离纯化过程。所需仪器设备少，工艺简单；整个过程只用一种有机溶剂，有利于工业化生产；使用过滤除盐代替萃取洗涤操作，“三废”少，绿色环保。