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公开(公告)号：CN108913729A
公开(公告)日：2018-11-30
申请号：CN201810672430.6
申请日：2018-06-26
申请人： 浙江车头制药股份有限公司 , 江苏八巨药业有限公司 , 浙江工业大学
IPC分类号： C12P17/06
摘要： 本发明公开了一种奈必洛尔中间体——式I所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇的酶还原制备方法，其包括：(1)配制PH＝6.5-8.0的磷酸盐缓冲溶液；(2)于反应容器中加入步骤(1)配制的磷酸盐缓冲溶液、式II所示的R构型或S构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮、路易斯酸、S构型或R构型的羰基还原酶、辅酶I、供氢体，所述的供氢体是异丙醇或异丁醇，在温度20-50℃下反应，反应结束后经后处理分别得相应构型的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇。本发明方法反应条件温和，产物得率高，手性纯度好，易于操作，适用于工业化生产。
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公开(公告)号：CN103467469B
公开(公告)日：2016-03-30
申请号：CN201310351546.7
申请日：2013-08-13
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D473/18
摘要： 本发明公开了一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，所述的分离方法包括：（1）所述三乙酰更昔洛韦异构体粗品加入析晶溶剂，升温至回流保温，然后降温至析料，过滤、洗涤、干燥得N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物；（2）将N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物加入分离溶剂A，升温至物料溶清后降温析出固体，过滤，分离得到滤液和滤饼，滤饼经洗涤、烘干得到N7三乙酰更昔洛韦异构体；（3）将步骤（2）得到的滤液和洗涤液合并减压浓缩至干，然后再加入分离溶剂B，升温至回流状态保温，降温析出固体，过滤，滤饼经洗涤、烘干得到N9三乙酰更昔洛韦异构体。本发明的分离方法操作简单，分离效率高，分离得到的N9异构体纯度高。
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公开(公告)号：CN103059023B
公开(公告)日：2015-09-30
申请号：CN201210592840.2
申请日：2012-12-31
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D473/18
摘要： 本发明公开了一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，所述方法包括以下步骤：将更昔洛韦和羧酸按1:5～50的重量比投料，体系升温至30～100℃保温搅拌0.5～24h；然后降温至20～29℃进行过滤，40～100℃烘干1～24h即得所述的更昔洛韦晶型II。本发明方法工艺简单、适合工业化生产，所得更昔洛韦晶型Ⅱ纯度高，稳定性好，易储存。
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公开(公告)号：CN103467469A
公开(公告)日：2013-12-25
申请号：CN201310351546.7
申请日：2013-08-13
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D473/18
摘要： 本发明公开了一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，所述的分离方法包括：（1）所述三乙酰更昔洛韦异构体粗品加入析晶溶剂，升温至回流保温，然后降温至析料，过滤、洗涤、干燥得N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物；（2）将N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物加入分离溶剂A，升温至物料溶清后降温析出固体，过滤，分离得到滤液和滤饼，滤饼经洗涤、烘干得到N7三乙酰更昔洛韦异构体；（3）将步骤（2）得到的滤液和洗涤液合并减压浓缩至干，然后再加入分离溶剂B，升温至回流状态保温，降温析出固体，过滤，滤饼经洗涤、烘干得到N9三乙酰更昔洛韦异构体。本发明的分离方法操作简单，分离效率高，分离得到的N9异构体纯度高。
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公开(公告)号：CN103059023A
公开(公告)日：2013-04-24
申请号：CN201210592840.2
申请日：2012-12-31
申请人： 浙江车头制药股份有限公司
IPC分类号： C07D473/18
摘要： 本发明公开了一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，所述方法包括以下步骤：将更昔洛韦和羧酸按1:5～50的重量比投料，体系升温至30～100℃保温搅拌0.5～24h；然后降温至20～29℃进行过滤，40～100℃烘干1～24h即得所述的更昔洛韦晶型II。本发明方法工艺简单、适合工业化生产，所得更昔洛韦晶型Ⅱ纯度高，稳定性好，易储存。
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公开(公告)号：CN108892669A
公开(公告)日：2018-11-27
申请号：CN201810865298.0
申请日：2018-08-01
申请人： 江苏八巨药业有限公司
IPC分类号： C07D473/40
摘要： 本发明为解决目前2-氨基-6-氯嘌呤合成工艺的缺陷，提供一种新的制备2-氨基-6-氯嘌呤的工艺路线，方法包括以下步骤：S1：以鸟嘌呤为原料，加入氧化剂，经氧化反应制备得到式A所示化合物；S2：S1得到的A加入溶剂，加入氯化试剂，经氯化反应得到式B所示化合物；S3：S2得到的B加入还原剂，经过还原反应制备得到式C所示化合物，即2-氨基-6-氯嘌呤。本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤制备方法能够有效提高收率，降低生产成本、简化操作步骤、更安全、更适合产业化生产。
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公开(公告)号：CN108863886A
公开(公告)日：2018-11-23
申请号：CN201810863768.X
申请日：2018-08-01
申请人： 江苏八巨药业有限公司
IPC分类号： C07D207/24
摘要： 为解决现有技术中传统的3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯合成方法存在流程复杂、环境危害大、安全性低且收率低的技术问题，本发明提供一种制备3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯的新方法。本工艺采用甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯为起始原料，减少了苄胺作为原料，后续过程还脱苄的步骤，大大简化了制备3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯过程，现行工艺需要6步反应，本工艺只需要5步反应，简化操作，缩短了生产周期，适合用于规模化工业大生产。本工艺未用苄胺为起始原料，直接从源头阻止了苄基氯这一致癌高危害性物质产生，有效避免对生态环境及人身体健康的危害，反应过程安全，更加符合国家环保要求，且总体收率大幅提高，收率≥50％。
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公开(公告)号：CN108300743B
公开(公告)日：2021-05-14
申请号：CN201810118957.4
申请日：2018-02-06
申请人： 江苏八巨药业有限公司
IPC分类号： C07D311/58 , C12P17/06
摘要： 本发明涉及一种(R)‑2‑氯‑1‑(6‑氟‑苯并二氢吡喃‑2‑基)‑1‑乙醇的生物催化方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的手性纯度低和拆分困难的问题，提供一种(R)‑2‑氯‑1‑(6‑氟‑苯并二氢吡喃‑2‑基)‑1‑乙醇的生物催化方法，包括在辅助底物葡萄糖和辅助因子的存在下，将底物经羰基还原酶和葡萄糖脱氢酶作用进行不对称催化反应，得到(R)‑2‑氯‑1‑(‑6‑氟‑苯并二氢吡喃‑2‑基)‑1‑乙醇；所述羰基还原酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本发明能够实现高立体选择性，使底物高效的转换为R型产物，具有手性纯度高的效果和易于拆分的效果。
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公开(公告)号：CN109651459B
公开(公告)日：2020-09-08
申请号：CN201910069057.X
申请日：2019-01-24
申请人： 江苏八巨药业有限公司
摘要： 本发明涉及一种吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的方法转化率低和废液量大的问题，提供一种吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法，该方法包括在非水溶性有机溶剂和催化量异丙醇混合的溶剂中，使式Ⅰ化合物2‑脱氧‑2,2‑二氟‑D‑赤型‑1‑呋喃酮糖‑3,5‑二苯甲酰酯在异丙醇铝和叔丁醇钠的共同存在下进行还原反应转化为式Ⅱ化合物；降温将反应液温度控制在5℃以下，加入甲基磺酰氯进行酯化反应，得到相应的式Ⅲ化合物吉西他滨中间体甲磺酰酯。本发明能够有效的提高反应的速度和转化率，减少了杂质的产生，具有较高的收率和纯度要求，且能够实现一锅法反应，简化了生产操作。
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公开(公告)号：CN109053554B
公开(公告)日：2020-07-28
申请号：CN201810865278.3
申请日：2018-08-01
申请人： 江苏八巨药业有限公司
IPC分类号： C07D213/50
摘要： 为解决现有技术中传统的3‑乙酰吡啶合成方法存在的原料及流程复杂、危险且收率低的技术问题，本发明提供一种使用高效催化剂合成3‑乙酰吡啶的方法。具体步骤为，酯交换反应：以烟酸为原料，在酯交换反应高效催化剂催化下和乙酸乙酯发生酯交换反应，酯交换反应高效催化剂为二氧化钛和乙醇钠；缩合反应：酯交换反应完全后，补加新的乙酸乙酯、缩合反应高效催化剂进行缩合反应，缩合反应高效催化剂为乙醇钠或乙醇钠与二氧化钛的混合，得到中间体I；水解、精制：将所得中间体I加酸水解得到3‑乙酰吡啶粗品，经精制后得到3‑乙酰吡啶成品。本发明提供的合成方法具有合成路线短，收率高，成本低，产品纯度高，操作简单，适合大规模工业化生产等特点。
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