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公开(公告)号：CN114736151B
公开(公告)日：2023-04-21
申请号：CN202210389871.1
申请日：2022-04-13
Applicant: 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
IPC: C07D209/52 , C07C271/22 , C07C309/66 , C07C309/73
Abstract: 本发明提供一种帕罗韦德关键中间体制备方法及化合物的结构式，L‑丝氨酸的氨基用BOC保护，与三甲氧基膦反应生成化合物4；化合物4与叔丁基二甲基硅氧基乙醛，反应得到的化合物5与2,2‑二氯丙烷环丙烷化，得到化合物6；将化合物6脱硅基保护得到的化合物7的羟基卤代，得到化合物8，化合物8环合得到化合物9后脱BOC保护，得到帕罗韦德关键中间体的化合物2。本发明以廉价的L‑丝氨酸和叔丁基二甲基硅保护的羟基乙醛为原料，通过构建Z式双键，经过环丙烷化，脱硅基保护，最后环合得到制备帕罗韦德的关键中间体。本发明该方法操作简单，该方法原料便宜，合成步骤简单，有效避免了双键位置异构以及手性消旋的问题，其工艺方法适合工业化生产。
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：CN114736151A
公开(公告)日：2022-07-12
申请号：CN202210389871.1
申请日：2022-04-13
Applicant: 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
IPC: C07D209/52 , C07C271/22 , C07C309/66 , C07C309/73
Abstract: 本发明提供一种帕罗韦德关键中间体制备方法及化合物的结构式，L‑丝氨酸的氨基用BOC保护，与三甲氧基膦反应生成化合物4；化合物4与叔丁基二甲基硅氧基乙醛，反应得到的化合物5与2,2‑二氯丙烷环丙烷化，得到化合物6；将化合物6脱硅基保护得到的化合物7的羟基卤代，得到化合物8，化合物8环合得到化合物9后脱BOC保护，得到帕罗韦德关键中间体的化合物2。本发明以廉价的L‑丝氨酸和叔丁基二甲基硅保护的羟基乙醛为原料，通过构建Z式双键，经过环丙烷化，脱硅基保护，最后环合得到制备帕罗韦德的关键中间体。本发明该方法操作简单，该方法原料便宜，合成步骤简单，有效避免了双键位置异构以及手性消旋的问题，其工艺方法适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN114853560B
公开(公告)日：2023-04-21
申请号：CN202210389915.0
申请日：2022-04-13
Applicant: 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
IPC: C07C17/16 , C07C25/13 , C07C29/38 , C07C33/46 , C07C17/093 , C07C209/36 , C07C211/52 , C07C201/08 , C07C201/12 , C07C205/12 , C07C51/16 , C07C63/70
Abstract: 本发明提供一种2,4,5三氟苄基溴和2,4,5‑三氟苯甲酸的制备方法，包括步骤：将2,4‑二氯氟苯为原料，通过硝化反应制备得到化合物7后通过氟化试剂置换得到化合物8；还原得到化合物9，化合物9重氮化反应得到的化合物10通过格氏反应得到化合物3，溴化得到2,4,5‑三氟苄基溴；进一步的，化合物3的羟基羧基化可以得到2,4,5‑三氟苯甲酸。本发明使用的起始物料2,4‑二氯氟苯价格便宜，其2个氯之间具有较大空间位阻，可有效减少杂质的产生，得到化合物7，后续操作反应条件温和，反应位点单一，生产出的2,4,5‑三氟苄基溴具有较高的纯度，该路线适宜于医药中间体的生产，具有原料药价格易得，操作简单，条件温和，合成收率高，纯度高等优点，具有较高的工业化应用价值。
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公开(公告)号：CN111217758A
公开(公告)日：2020-06-02
申请号：CN202010193055.4
申请日：2020-03-18
Applicant: 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
IPC: C07D239/30
Abstract: 本发明提供了一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法，包括步骤：6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的制备；6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的制备；最后获得6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶。本发明以价格便宜的a-氯代丙酰乙酸乙酯或者a-氯代丙酰乙酸甲酯为原料，经过关环后，用氟化钾氟代，最后用氯化亚砜氯代得到高收率的6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶，反应步骤简单，易于控制，适宜于工业化生产，从而为制备阿瑞吡坦提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
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公开(公告)号：CN114957087A
公开(公告)日：2022-08-30
申请号：CN202210389855.2
申请日：2022-04-13
Applicant: 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
IPC: C07D209/52
Abstract: 本发明提供一种帕罗韦德中间体制备方法，将化合物3顺式1,2‑二羟甲基乙烯与反应物料通过卡宾反应成环，得到化合物4；将化合物4羟基氯化后得化合物5，化合物5与苄胺缩合得到化合物6；化合物6成盐酸盐化合物7后，化合物7上羧基得到消旋的化合物8；化合物8通过手性拆分后的副产物通过消旋化后，再采用D‑DTTA拆分得到，得到的化合物9与甲醇酯化，得到帕罗韦德中间体的化合物2。本发明为了实现化合物2低污染规模化生产，本发明解决问题的技术方案是从廉价的1,2‑二羟甲基乙烯出发，通过成环反应、羧基化反应、制备得到关键中间体。该方法原料便宜，合成步骤简单，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN114853560A
公开(公告)日：2022-08-05
申请号：CN202210389915.0
申请日：2022-04-13
Applicant: 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
IPC: C07C17/16 , C07C25/13 , C07C29/38 , C07C33/46 , C07C17/093 , C07C209/36 , C07C211/52 , C07C201/08 , C07C201/12 , C07C205/12 , C07C51/16 , C07C63/70
Abstract: 本发明提供一种2,4,5三氟苄基溴和2,4,5‑三氟苯甲酸的制备方法，包括步骤：将2,4‑二氯氟苯为原料，通过硝化反应制备得到化合物7后通过氟化试剂置换得到化合物8；还原得到化合物9，化合物9重氮化反应得到的化合物10通过格氏反应得到化合物3，溴化得到2,4,5‑三氟苄基溴；进一步的，化合物3的羟基羧基化可以得到2,4,5‑三氟苯甲酸。本发明使用的起始物料2,4‑二氯氟苯价格便宜，其2个氯之间具有较大空间位阻，可有效减少杂质的产生，得到化合物7，后续操作反应条件温和，反应位点单一，生产出的2,4,5‑三氟苄基溴具有较高的纯度，该路线适宜于医药中间体的生产，具有原料药价格易得，操作简单，条件温和，合成收率高，纯度高等优点，具有较高的工业化应用价值。
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