公开(公告)号：EP2135861B1

公开(公告)日：2014-07-30

申请号：EP09290466.3

申请日：2009-06-19

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Lerestif, Jean-Michel ,  Lecouve, Jean-Pierre ,  Brigot, Daniel

IPC分类号： C07D223/16 ,  C07B37/10 ,  C07B43/06

CPC分类号： C07D223/16

公开(公告)号：EP2532651A1

公开(公告)日：2012-12-12

申请号：EP12171118.8

申请日：2012-06-07

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Robert, Nicolas ,  Lerestif, Jean-Michel ,  Lecouve, Jean-Pierre ,  Gaillard, Marina ,  Meunier, Loïc ,  Letellier, Philippe ,  Boiret, Mathieu

IPC分类号： C07D209/52 ,  A61K31/403 ,  A61P25/00

CPC分类号： C07C309/63 ,  C07B2200/13 ,  C07C235/46 ,  C07D209/52 ,  C07D317/22 ,  C07D319/06

摘要： Procédé de synthèse industriel et forme cristalline I du composé de formule (1) :

ainsi que la forme cristalline I de la base libre associée.
Médicaments

摘要翻译： 合成4- {3- [顺式 - 六氢环戊二烯并[c]吡咯-2（1H） - 基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐（I），包括使2-甲氧基-1- [2-（2-甲氧基 - 乙酰基） - 环戊基 ] - 乙酮（II）与氨反应形成四氢环戊二烯并[c]吡咯-1,3-二酮（III），减少（III），得到八氢环戊二烯并[c]吡咯（IV），其随后经受 ：要么与苯甲酰胺化合物（V）的偶联反应; 或与苯甲酰胺化合物（VI），得到（I）的游离碱，所有的还原阿米娜和灰其在盐酸中浸泡，以形成（I），即分离为固体的形式。合成4- {3- [顺式 - 六氢 [c]吡咯-2（1H） - 基]丙氧基}苯甲酰胺4- {3- [顺式 - 六氢环戊二烯并[c]吡咯-2（1H） - 基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐（I），包括使2-甲氧基 1- [2-（2-甲氧基 - 乙酰基）环戊基] - 乙酮（II）与氨在，其中所述反应混合物然后进行热解，在大于100℃]℃的温度下，以形成四氢 - 环戊二烯 [c]吡咯-1,3-二酮（III），减少（III），得到（图3a R，6a中S） - 八氢 - 环戊[c]吡咯（IV）其中后一化合物随后进行：或者偶联反应， 在极性介质中的基本条件下，用式（V）的苯甲酰胺化合物下; 或与式（VI）的苯甲酰胺化合物，得到（I）的游离碱，所有的还原阿米娜和灰其浸泡在盐酸，以形成（I），即 。隔离固体Y1的形式：CH 2哈尔或CH 2 OSO 2 R; 哈尔：晕; R：1-6C烷基或-C 6 H 4-CH 3; 任一R1A，R2A：1-6C烷基; R1aR2a或： - （CH 2）N; 和n：2-3，其中R 1a和R 2a中的一个是H并且另一个是C 1-6烷基。 独立权利要求中包括了：（1）具有上如在说明书中给出的具有粉末衍射线的X射线衍射图（I）的结晶形式I; 和（2）的组合物，其包含（I）与一种或多种惰性载体。 [图像] ACTIVITY：促智; 皮肤病; 神经保护; 抗帕金森氏病; 脑保护; 解酒; Vasotropic; 镇静剂; 厌食; 镇痛。 作用机理：没有给出。

公开(公告)号：EP2202225B1

公开(公告)日：2012-10-24

申请号：EP09290990.2

申请日：2009-12-23

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Peglion, Jean-Louis ,  Dessinges, Aimée ,  Serkiz, Bernard ,  Lerestif, Jean-Michel ,  Lecouve, Jean-Pierre

IPC分类号： C07D223/16 ,  A61K31/55 ,  A61P9/00

CPC分类号： C07D223/16

公开(公告)号：EP1400531B1

公开(公告)日：2006-01-04

申请号：EP03292405.2

申请日：2003-09-30

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Breard, Fabienne ,  Lecouve, Jean-Pierre

IPC分类号： C07K5/06 ,  C07C227/32 ,  C07K5/02 ,  C07D209/42

CPC分类号： C07K5/0222 ,  C07C227/32 ,  C07K5/06026 ,  C07C229/16

公开(公告)号：EP1589014A1

公开(公告)日：2005-10-26

申请号：EP05290382.0

申请日：2005-02-21

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Lerestif, Jean-Michel ,  Lecouve, Jean-Pierre ,  Brigot, Daniel

IPC分类号： C07D405/06 ,  C07D223/16

CPC分类号： C07D223/16 ,  C07D405/06

摘要： Procédé de synthèse des composés de formule (I) :
dans laquelle R 1 et R 2 , identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (C 1 -C 8 ) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
Application à la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.

摘要翻译： 制备N- substituiertem二氢-3-苯并吖庚因衍生物（I）方法包括在烷基化剂（V）使用相应的N- unsubstituiertem化合物（IV）。 对于式（I）的N-取代的二氢-3-苯并吖庚因衍生物的制备方法包括使式（IV），用相应的N- unsubstituiertem化合物在烷基化式X-CH 2 CH 2CHR的试剂（V）1R 2，在 有机溶剂和在碱（（钠或钾的氢氧化物，氨wässrige或氢）碳酸酯）的存在下进行。 R 1和R 21-6C直链或支链烷氧基或一起完成1,3-二恶烷或1,3-二氧戊环环; X =卤素，优选溴，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或三氟甲磺酸独立权利要求中包含的，因此对以下几点：（1）（I）为新的化合物，当R 1和R 2一起完成1,3-二恶烷或1,3-二氧戊环 环; 和（2）伊伐布雷定或其药学上可接受的盐的合成方法，由（I）。 [图像]。

公开(公告)号：EP1589005A1

公开(公告)日：2005-10-26

申请号：EP05290381.2

申请日：2005-02-21

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Lerestif, Jean-Michel ,  Lecouve, Jean-Pierre ,  Souvie, Jean-Claude ,  Brigot, Daniel ,  Horvath, Stéphane ,  Auguste, Marie-Noelle ,  Damien, Gérard

IPC分类号： C07D223/16

CPC分类号： C07D223/16

摘要： Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) :
de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates. Forme cristalline α du chlorhydrate de l'ivabradine.
Médicaments.

摘要翻译： 为伊伐布雷定的合成方法（I（3- {3 - [{[（7S）-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}（ 。甲基）氨基]丙基} -7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并吖庚因-2-酮）或伊伐布雷定的合成及其酸加成盐的方法（I（3- {3 - [{[（7S）-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}（甲基）氨基]丙基} -7,8- 二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并吖庚因-2-酮）或用HX包括其酸加成盐：（A）在40-80℃至缩醛（V）的催化氢化 形成具有在氢气存在下并在40催化剂以100℃至得到苯并环丁烷衍生物（VII）的相应化合物四氢（VI），（B）使（VI），滤出催化剂并分离后，将 （I）的HX盐，与碱任选地经过处理，得到游离（I）R 1和R 21-6C直链或支链烷氧基或一起完成1,3-二恶烷或1,3-二氧戊环环; HX盐酸， 氢溴酸，硫酸，磷酸，（三氟）乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸， 戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸或樟脑酸独立权利要求中包含的，因此对以下几点：（1）化合物（VI）; 和（2）的化合物（V）其中R 1和R 2一起是1,3-二恶烷或1,3-二氧戊环的环。 [图像] ACTIVITY：Cardiant; 抗心绞痛; 抗心律失常。 对合成活性测试没有给出细节。 作用机理：没有给出。

公开(公告)号：EP1403266A1

公开(公告)日：2004-03-31

申请号：EP03292319.5

申请日：2003-09-22

申请人： LES LABORATOIRES SERVIER

发明人： Vaysse-Ludot, Lucile ,  Lecouve, Jean-Pierre ,  Langlois, Pascal

IPC分类号： C07D333/38

CPC分类号： C07D333/38

摘要： Procédé de synthèse industriel du ranélate de strontium de formule (I) :
et de ses hydrates.

摘要翻译： 雷奈酸锶（I）的工业合成包括在吗啉存在下，在甲醇中使3-氧代戊二酸二烷基酯与丙二腈反应; 与硫在回流下反应; 在季铵化合物和碳酸钾的存在下，将5-氨基-4-氰基-3-（2-甲氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩 - 羧酸烷基酯与溴乙酸烷基酯反应; 并使得到的四酯与氢氧化锶反应。 使式（I）（或其水合物）的雷奈酸锶的工业合成涉及：（a）使式ROOC-CH 2 COCH 2 -COOR（IV）的3-氧代戊二酸二烷基酯与丙二腈（V）在甲醇中，在吗啉存在下反应 每摩尔（IV）的量超过0.95摩尔; （b）使所得到的式（VI）烯醇盐与每摩尔（IV）大于0.95摩尔量的硫反应，在回流下加热混合物并用水沉淀分离产物，然后过滤; （c）使所得到的式（III）噻吩衍生物与式BrCH 2 COOR'（VII）的溴代乙酸酯在催化量的至少一种式R 1 R 2 R 3 R 4 N + .X-（A）的8-10℃季铵化合物和钾 碳酸酯在有机溶剂中回流，然后过滤，通过蒸馏浓缩，加入助溶剂，冷却，再次过滤并干燥所得粉末; 和（d）使所得到的式（II）四酯与氢氧化锶在水中回流至少2摩尔量的氢氧化锶反应，然后过滤热混合物，用沸水洗涤沉淀物并干燥 得到的粉末得到（I）。 R，R'，R 1 = 1-6 C烷基; R2-R4 = 8-10C烷基; X =卤素。 独立权利要求包括：（1）如上所述从（IV）通过（VI）制备（III）; 和（2）如上所述从（II）制备（I）。

公开(公告)号：EP1400531A1

公开(公告)日：2004-03-24

申请号：EP03292405.2

申请日：2003-09-30

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Breard, Fabienne ,  Lecouve, Jean-Pierre

IPC分类号： C07K5/06 ,  C07C227/32 ,  C07K5/02 ,  C07D209/42

CPC分类号： C07K5/0222 ,  C07C227/32 ,  C07K5/06026 ,  C07C229/16

摘要： Procédé de synthèse de dérivés de formule (I) :

Application à la synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

摘要翻译： 制备N - （（S）-1-乙氧羰基 - 丁基） - （S）丙氨酸（I）。 N个生产 - （（S）-1-乙氧羰基丁基） - （S）式的丙氨酸（I），其包括：（1）使乙醛酸乙酯（III）与烯丙基溴化锌（IV），得到2- - 羟基-4-戊烯酸酯（V）; （2）旋光拆分（V）通过酶水解，得到（2R）式-2-羟基-4-戊烯酸酯（Va）的; （3）将式（Va）为式的三氟甲磺酸酯（VI）; （4）使（VI）与（S）丙氨酸式（VII）的酯，得到2-（取代的氨基）的式-4-戊烯酸酯（VIII）; 和（5）使（VIII）进行催化氢化和酸官能团脱保护，得到（I）。 R = C 1-6烷基或苄基。 独立claimsoft包括用于中间（VI）作为一种新的化合物。

公开(公告)号：EP1371659A1

公开(公告)日：2003-12-17

申请号：EP03292133.0

申请日：2003-08-29

申请人： Les Laboratoires Servier

发明人： Dubuffet, Thierry ,  Lecouve, Jean-Pierre

IPC分类号： C07K5/06 ,  C07K5/02 ,  C07D209/42

CPC分类号： C07K5/06026 ,  Y02P20/55

摘要： Procédé de synthèse industrielle du perindopril de formule (I) :
et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

摘要翻译： 培哚普利（I）及其由hexahydroindole羧酸酯（II）的反应与氨基酸卤化盐的工业合成（III），以形成N- substituiertem hexahydroindole（IV）中，用2-氧代戊酸酯在氢气下在铂的存在上起反应 木炭催化剂以形成酯培哚普利（V）和去除酯基团以形成（I）是新的。 对于工业合成式（I）及其盐的培哚普利的方法包括在式氨基酸卤化物与式（II）的一个hexahydroindole羧酸酯的反应（III）在一种碱的存在下，除去保护基以形成 式的N- substituiertem hexahydroindole（IV）和氢的压力下和在炭催化剂铂的存在下与2-氧代戊酸起反应这种以形成式（V）的培哚普利酯和最终除去酯基而形成（ 我）。 R1 =苄基或1-6C烷基; X =卤素; 和R2 =氨基保护基。

公开(公告)号：EP1321471A1

公开(公告)日：2003-06-25

申请号：EP03290605.9

申请日：2003-03-12

申请人： LES LABORATOIRES SERVIER

发明人： Dubuffet, Thierry ,  Lecouve, Jean-Pierre

IPC分类号： C07K5/02 ,  C07K5/06 ,  C07D209/42

CPC分类号： C07K5/06026 ,  C07D209/42 ,  C07K5/0222

摘要： Procédé de synthèse industrielle du perindopril de formule (I) :
et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

摘要翻译： 对于培哚普利（I）及其盐的制备工业过程用于与受保护的氨基酸的制备培哚普利（I）及其盐的由式（II）的2,7- oxepanedione的反应的工业过程卤代 （III），然后除去氨基上的保护，得到（IV）。 （IV）然后，通过反应环化与氯化剂：如亚硫酰氯或草酰氯，或与肽偶联剂，得到（V），然后下进入内部耦合在钛的存在下，得到（VI）。 （VI），然后在20-77℃下，在所使用的1-羟基苯并三唑0.4-0.6摩尔和1-1.2摩尔每摩尔二环己基碳二亚胺（VI）的存在下在乙酸乙酯中的氨基酸（VII）反应， 得到（VIII）。 催化氢化除去苄基，得到（I），如果需要清除，后者可以转化为盐。 BN =苄基; 叔 = BOC。 丁氧羰基; X = Br或I.