公开(公告)号：US5869324A

公开(公告)日：1999-02-09

申请号：US933619

申请日：1997-09-08

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C12P41/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+/-） - 丙内酰脲A及其衍生物的有用中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了一种使用（+/-） - 蒎烯内酰胺A或（ - ） - cal醇酯A治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US5981770A

公开(公告)日：1999-11-09

申请号：US924840

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 根据所公开的方法，将色烯4中间体与乙醛进行氯代钛介导的醛醇缩合反应以选择性地产生（+/-） - 8a。 （+） - 8a的（+/-） - 8a的分离和酶介导的分辨率。 （+） - 8a在中性Mitsunobu条件下循环，然后以高产率和对映异构体纯度，（+） - 7产生（+） - 卡立拉内酯A的Luche还原。 已经扩展了本发明的方法，以产生强效的抗病毒性甘露糖苷A类似物。

公开(公告)号：US5847164A

公开(公告)日：1998-12-08

申请号：US925706

申请日：1997-09-09

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D311/78

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+/-） - 丙内酰脲A及其衍生物的有用中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了一种使用（+/-） - 蒎烯内酰胺A或（ - ） - cal醇酯A治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US5859050A

公开(公告)日：1999-01-12

申请号：US926307

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Lin Lin

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Lin Lin

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  A61K31/35

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

公开(公告)号：US5840921A

公开(公告)日：1998-11-24

申请号：US925992

申请日：1997-09-09

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (+)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+） - 蒎烯内酯A及其衍生物的有用的中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了一种使用（+/-） - 蒎烯内酰胺A或（ - ） - cal醇酯A治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US2213697A

公开(公告)日：1940-09-03

申请号：US21319238

申请日：1938-06-11

申请人： GEN ANILINE & FILM CORP

发明人： RICHARD FLEISCHHAUER ,  ADOLF MULLER

CPC分类号： C09B29/30

公开(公告)号：US20020013480A1

公开(公告)日：2002-01-31

申请号：US09918674

申请日：2001-07-31

申请人： Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc.

发明人： Ze-Qi Xu ,  Hongwei Yuan ,  Jennifer Crabb ,  Raghu Samy ,  Ailing Li ,  Hua Cao

IPC分类号： C07D493/02

CPC分类号： C07D493/04 ,  C07D493/14

摘要： The present invention relates to methods for preparing 2,2-dimethyl-5-acyloxy-10-propyl-2H,8H-benzonull 1,2-b:3,4-b nullnulldipyran-8-one (5) and 2,2-dimethyl-5-hydroxy- 10-propyl-2H,8H-benzonull1,2-b:3,4-b nullnulldipyran-8-one (6) and their use as intermediates for the synthesis of antiviral calanolide compounds. For example, Fries rearrangement on compound 5 or Friedel-Crafts reaction on 6, yields intermediate 2,2-dimethyl-5-hydroxy-6-propionyl-10-propyl-2H,8H-benzonull1,2-b:3,4-bnullnulldipyran-8-one (4), which, in turn, can be converted to (null)-calanolide A and (null)-calanolide B. The coupling of compound 6 with the appropriate chiral molecule under Mitsunobu or nucleophilic displacement leads to the asymmetric synthesis of antiviral calanolide compounds.

摘要翻译： 本发明涉及制备2,2-二甲基-5-酰氧基-10-丙基-2H，8H-苯并[1,2-b：3,4-b']二吡喃-8-酮（5）的方法和 2,2-二甲基-5-羟基-10-丙基-2H，8H-苯并[1,2-b：3,4-b']二吡喃-8-酮（6）及其作为合成中间体的用途 抗病毒胼cal体化合物。 例如，化合物5上的Fries重排或6上的Friedel-Crafts反应产生中间体2,2-二甲基-5-羟基-6-丙酰基-10-丙基-2H，8H-苯并[1,2-b：3， 4-b']二吡喃-8-酮（4），其反过来可以转化为（+） - 卡立拉内酯A和（ - ） - 甘露糖苷B.在Mitsunobu或化合物6与化合物6与适当的手性分子的偶联 亲核取代导致抗病毒胼cal体化合物的不对称合成。

公开(公告)号：US20020013478A1

公开(公告)日：2002-01-31

申请号：US09814074

申请日：2001-03-21

申请人： Sarawak Medichem Pharmaceuticals,Inc.

发明人： Ze-Qi Xu ,  Michael T. Flavin ,  David Zembower

IPC分类号： C07D311/78

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： Calanolide analogues that demonstrate potent antiviral activity against many viruses are provided. Also provided is a method of using calanolide analogues for treating or preventing viral infections. The calanolide analogues provided are obtained via syntheses employing chromene 4 and chromanone 7 as key intermediates.

摘要翻译： 提供了表现出针对许多病毒的有效抗病毒活性的卡立奈德类似物。 还提供了使用丙烯酰胆碱类似物治疗或预防病毒感染的方法。 提供的甘露糖苷类似物通过使用色烯4和苯并二氢吡喃酮7作为关键中间体的合成获得。

公开(公告)号：US20010027209A1

公开(公告)日：2001-10-04

申请号：US09735067

申请日：2000-12-11

申请人： Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc.

发明人： Ze-Qi Xu ,  Yuh Meei Lin ,  Michael T. Flavin

IPC分类号： A61K031/366 ,  A61K031/655

CPC分类号： A61K45/06 ,  A61K31/366 ,  A61K31/37

摘要： Calanolides and analogues thereof that demonstrate potent mycobacterium activity are provided. Also provided is a method of using calanolides and analogues thereof for treating or preventing mycobacterium infections. The calanolides and analogues thereof provided are obtained via syntheses employing chromene 4 and chromanone 7 as key intermediates.

摘要翻译： 提供了表现出有效的分枝杆菌活性的卡立仑内酯及其类似物。 还提供了用于治疗或预防分枝杆菌感染的calanolide及其类似物的方法。 所提供的癸内酰胺及其类似物通过使用色烯4和苯并二氢吡喃酮7作为关键中间体的合成获得。

公开(公告)号：US6160131A

公开(公告)日：2000-12-12

申请号：US213192

申请日：1998-12-17

申请人： Yuh-Meei Lin ,  Herbert M. Anderson ,  Tuah R. Jenta ,  Michael J. Williams ,  Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu

发明人： Yuh-Meei Lin ,  Herbert M. Anderson ,  Tuah R. Jenta ,  Michael J. Williams ,  Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu

IPC分类号： C07D493/14 ,  C07D311/78 ,  C07D407/14

CPC分类号： C07D493/14

摘要： An efficient and scalable method is reported for the isolation of costatolide (2), an HIV-1-specific nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), from the latex of Calophyllum plants such as C. teysmannii var. inophylloide. An overall yield of 10.6% of costatolide, with a purity of 96%, was obtained by repetitive recrystallization of the latex from a single organic solvent after the oily material was removed by treatment with hexane. A second major component of the latex, soulattrolide (3), another HIV-1 NNRTI, was also isolated. Both compounds were characterized by spectroscopic and chromatographic analyses and their in vitro anti-HIV activities were also confirmed. The results suggest that sufficient supplies of costatolide can be obtained in a relatively low-cost manner from natural sources.

摘要翻译： 报道了从Calphyllum植物如C.teysmannii变种的胶乳中分离Costatolide（2）（一种HIV-1特异性非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI））的有效和可扩展的方法。 叶黄素 通过用己烷处理除去油状物后，通过从单一有机溶剂中的胶乳的重复重结晶，可以获得纯度为96％的花色滑石的总产率10.6％。 还分离了乳胶的另一个主要组分，即另外的HIV-1 NNRTI的soulattrolide（3）。 通过光谱和色谱分析表征了两种化合物，并证实了其体外抗HIV活性。 结果表明，可以以相对低成本的方式从天然来源获得足够的costatolide供应。