公开(公告)号：US5869324A

公开(公告)日：1999-02-09

申请号：US933619

申请日：1997-09-08

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C12P41/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+/-） - 丙内酰脲A及其衍生物的有用中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了一种使用（+/-） - 蒎烯内酰胺A或（ - ） - cal醇酯A治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US5981770A

公开(公告)日：1999-11-09

申请号：US924840

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 根据所公开的方法，将色烯4中间体与乙醛进行氯代钛介导的醛醇缩合反应以选择性地产生（+/-） - 8a。 （+） - 8a的（+/-） - 8a的分离和酶介导的分辨率。 （+） - 8a在中性Mitsunobu条件下循环，然后以高产率和对映异构体纯度，（+） - 7产生（+） - 卡立拉内酯A的Luche还原。 已经扩展了本发明的方法，以产生强效的抗病毒性甘露糖苷A类似物。

公开(公告)号：US5847164A

公开(公告)日：1998-12-08

申请号：US925706

申请日：1997-09-09

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D311/78

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+/-） - 丙内酰脲A及其衍生物的有用中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了一种使用（+/-） - 蒎烯内酰胺A或（ - ） - cal醇酯A治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US5977385A

公开(公告)日：1999-11-02

申请号：US115984

申请日：1998-07-15

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

公开(公告)号：US5859050A

公开(公告)日：1999-01-12

申请号：US926307

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Lin Lin

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Lin Lin

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  A61K31/35

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

公开(公告)号：US5840921A

公开(公告)日：1998-11-24

申请号：US925992

申请日：1997-09-09

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Albert Khilevich

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (+)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing viral infections using (.+-.)-calanolide A or (-)-calanolide A is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+） - 蒎烯内酯A及其衍生物的有用的中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了一种使用（+/-） - 蒎烯内酰胺A或（ - ） - cal醇酯A治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US6043271A

公开(公告)日：2000-03-28

申请号：US510213

申请日：1995-08-02

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  John D. Rizzo ,  Alla Kucherenko ,  Albert Khilevich ,  Abram Kivovich Sheinkman ,  Vilayphone Vilaychack ,  Lin Lin ,  Wei Chen ,  William A. Boulanger

IPC分类号： C07D311/58 ,  A61K31/365 ,  A61K45/06 ,  A61P31/12 ,  A61P37/04 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  A61K31/35 ,  C07D407/00

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (.+-.)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. Useful intermediates for preparing (.+-.)-calanolide A and its derivatives are also provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was reacted with acetaldehyde diethyl acetal or paraldehyde in the presence of an acid catalyst with heating, or a two-step reaction including an aldol reaction with acetaldehyde and cyclization either under acidic conditions or neutral Mitsunobu conditions, to produce chromanone 7. Reduction of chromanone 7 with sodium borohydride, in the presence of cerium trichloride, produced (.+-.)-calanolide A. A method for resolving (.+-.)-calanolide A into its optically active forms by a chiral HPLC system or by enzymatic acylation and hydrolysis is also disclosed. Finally, a method for treating or preventing a viral infections using (.+-.)-calanolide or (-)-calanolide is provided.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+/-） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 还提供了制备（+/-） - 丙内酰脲A及其衍生物的有用中间体。 根据所公开的方法，在酸催化剂的存在下，将色烯4中间体与乙醛二乙基缩醛或对甲醛反应，或者在酸性条件或中性Mitsunobu条件下，包括醛醇与乙醛反应和醛化反应的两步反应， 产生苯并二氢吡喃酮7.在三氯化铈的存在下，用硼氢化钠还原色酮7.产生（+/-） - 甘露糖苷A。一种通过手性拆分（+/-） - 卡立拉内酯A至其光学活性形式的方法 还公开了HPLC系统或通过酶酰化和水解。 最后，提供了使用（+/-） - 蒎烯内酯或（ - ） - 蒎烯内酯治疗或预防病毒感染的方法。

公开(公告)号：US5892060A

公开(公告)日：1999-04-06

申请号：US609537

申请日：1996-03-01

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychak ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychak ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D407/14

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (+)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 根据所公开的方法，将色烯4中间体与乙醛进行氯代钛介导的醛醇缩合反应以选择性地产生（+/-） - 8a。 （+） - 8a的（+/-） - 8a的分离和酶介导的分辨率。 （+） - 8a在中性Mitsunobu条件下循环，然后以高产率和对映异构体纯度，（+） - 7产生（+） - 卡立拉内酯A的Luche还原。 已经扩展了本发明的方法，以产生强效的抗病毒性甘露糖苷A类似物。

公开(公告)号：US5872264A

公开(公告)日：1999-02-16

申请号：US924803

申请日：1997-09-05

申请人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

发明人： Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu ,  Albert Khilevich ,  David Zembower ,  John D. Rizzo ,  Shuyuan Liao ,  Aye Mar ,  Lin Lin ,  Vilayphone Vilaychack ,  Darko Brankovic ,  Sergey Dzekhster ,  Jinjun Liu

IPC分类号： A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/04 ,  C07D493/14 ,  C07D493/22

CPC分类号： C07D493/04 ,  A61K45/06 ,  C07D311/16 ,  C07D493/14

摘要： A method of preparing (+)-calanolide A, 1, a potent HIV reverse transcriptase inhibitor, from chromene 4 is provided. According to the disclosed method, chromene 4 intermediate was subjected to a chlorotitanium-mediated aldol reaction with acetaldehyde to selectively produce (.+-.)-8a. Separation and enzyme-mediated resolution of (.+-.)-8a produced (+)-8a. Cyclization of (+)-8a under neutral Mitsunobu conditions followed by Luche reduction of (.+-.)-7 produced (+)-calanolide A in high yield and enantiomeric purity. The method of the invention has been extended to produce potent antiviral calanolide A analogues.

摘要翻译： 提供了从色烯4制备（+） - 丙内酰脲A，1，一种有效的HIV逆转录酶抑制剂的方法。 根据所公开的方法，将色烯4中间体与乙醛进行氯代钛介导的醛醇缩合反应以选择性地产生（+/-） - 8a。 （+） - 8a的（+/-） - 8a的分离和酶介导的分辨率。 在中性Mitsunobu条件下环化（+） - 8a，然后以高产率和对映体纯度，（+/-） - 7产生（+） - 卡立拉内酯A的Luche还原。 已经扩展了本发明的方法，以产生强效的抗病毒性甘露糖苷A类似物。

公开(公告)号：US5874577A

公开(公告)日：1999-02-23

申请号：US831922

申请日：1997-04-02

申请人： Wei Chen ,  Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu

发明人： Wei Chen ,  Michael T. Flavin ,  Ze-Qi Xu

IPC分类号： C07F9/6561 ,  C07F9/08 ,  C07D473/34

CPC分类号： C07F9/65616 ,  C07F9/6561

摘要： Unprotected adenine, 6-chloropurine, 2,6-diaminopurine, and 2-amino-6-chloropurine have been directly coupled with 2-(diethoxyphosphonomethoxy)ethanol under a disclosed method to provide acyclic phosphonate nucleotide analogues which are intermediates for antiviral agents such as 9-�2-(phosphonomethoxy)ethyl!adenine (PMEA) and its analogues having a structure of formula I: ##STR1## wherein Z represents N or CH; R.sub.1 represents hydrogen, alkyl, aryl, or arylalkyl; R.sub.2 and R.sub.3 are independently selected from H, OH, halo, NH.sub.2, C.sub.6 H.sub.5 CH.sub.2 O, or R.sub.4 R.sub.5 N wherein R.sub.4 and R.sub.5 are independently selected from alkyl, aryl, or arylalkyl.

摘要翻译： 已公开的方法将未保护的腺嘌呤，6-氯嘌呤，2,6-二氨基嘌呤和2-氨基-6-氯嘌呤直接与2-（二乙氧基膦基甲氧基）乙醇偶联，得到无环磷酸酯核苷酸类似物，其为抗病毒剂的中间体，例如 9- [2-（膦酰甲氧基）乙基]腺嘌呤（PMEA）及其具有式I结构的类似物：其中Z表示N或CH; R1代表氢，烷基，芳基或芳基烷基; R2和R3独立地选自H，OH，卤素，NH2，C6H5CH2O或R4R5N，其中R4和R5独立地选自烷基，芳基或芳烷基。