公开(公告)号：CN105693727A

公开(公告)日：2016-06-22

申请号：CN201410695249.9

申请日：2014-11-27

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司

发明人： 刘月领 ,  徐学芹 ,  周强 ,  刘璇 ,  何燕平 ,  安自强 ,  于华 ,  夏章洋 ,  张同心 ,  白雪 ,  毛延军 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D487/04 ,  C07D233/90

摘要： 本发明涉及一种8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的合成方法。本发明采用易得1-氢咪唑-4，5-二甲酸为原料，通过十步合成了8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸。8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸是一种有用的有机合成中间体。

公开(公告)号：CN105693727B

公开(公告)日：2018-10-16

申请号：CN201410695249.9

申请日：2014-11-27

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司

发明人： 刘月领 ,  徐学芹 ,  周强 ,  刘璇 ,  何燕平 ,  安自强 ,  于华 ,  夏章洋 ,  张同心 ,  白雪 ,  毛延军 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D487/04 ,  C07D233/90

摘要： 本发明涉及一种8‑（叔丁氧羰基）‑6,7,8,9‑四氢‑5‑氢‑咪唑[1,5‑a][1,4]二氮杂‑6‑羧酸的合成方法。本发明采用易得1‑氢咪唑‑4，5‑二甲酸为原料，通过十步合成了8‑（叔丁氧羰基）‑6,7,8,9‑四氢‑5‑氢‑咪唑[1,5‑a][1,4]二氮杂‑6‑羧酸。8‑（叔丁氧羰基）‑6,7,8,9‑四氢‑5‑氢‑咪唑[1,5‑a][1,4]二氮杂‑6‑羧酸是一种有用的有机合成中间体。

公开(公告)号：CN105884607A

公开(公告)日：2016-08-24

申请号：CN201410185149.1

申请日：2014-05-05

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司

发明人： 王瑞乐 ,  周强 ,  陈冬枝 ,  高明飞 ,  张永丽 ,  牛彦霞 ,  冯建龙 ,  白雪 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07C53/134 ,  C07C51/09 ,  C07C27/00

摘要： 本发明涉及一种环丙丙酸的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。以常规工业原料环丙甲醛为起始原料通过与磷酰基乙酸三乙酯进行维悌反应得到3?环丙基?丙烯酸乙酯，其与硼氢化钠在路易斯酸存在条件下还原双键得到3?环丙基?丙酸乙酯，在碱性条件下水解得到环丙丙酸。化学反应式如下：。

公开(公告)号：CN105693652A

公开(公告)日：2016-06-22

申请号：CN201410695251.6

申请日：2014-11-27

申请人： 常州合全药业有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司

发明人： 徐学芹 ,  周强 ,  刘月领 ,  安自强 ,  刘璇 ,  何燕平 ,  于华 ,  夏章洋 ,  毛延军 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D267/10

CPC分类号： Y02P20/55

摘要： 本发明涉及一种4-叔丁基-5-乙基-6-氧代-1,4-氧氮杂-4,5-二羧酸的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。以2-苄胺基乙醇为起始原料通过上叔丁氧羰基保护胺基得到叔丁基苄基（2-羟乙基）氨基甲酸酯，其在冰浴下与氢化钠反应，与溴乙酸乙酯反应得到乙基 2-(2-(苄基(叔丁氧羰基)胺)乙氧基)乙酸，然后用盐酸乙酸乙酯溶液将Boc脱掉即可得到乙基2-(2-(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐，而后与溴乙酸乙酯在碱的存在下，反应得到乙基 2-(苄基(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，用氢氧化钯做催化剂，在碳酸二叔丁酯存在下，用氢气脱苄基上Boc得到乙基2-((叔丁氧羰基)(2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，最后在叔丁醇钾碱性条件下，以甲苯为溶剂回流关环得到最终化合物。

公开(公告)号：CN107235982A

公开(公告)日：2017-10-10

申请号：CN201710512807.7

申请日：2017-06-29

申请人： 武汉药明康德新药开发有限公司

发明人： 徐学芹 ,  周强 ,  安自强 ,  刘月领 ,  何燕平 ,  焦家盛 ,  王瑞琪 ,  吴艳 ,  徐富军 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

CPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑羧酸酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以1,1‑二甲氧基丙烷‑2‑酮为起始原料，经过六步反应制备叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑羧酸酯。反应式如下：，本发明获得产物二氮杂卓为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN113214291B

公开(公告)日：2022-04-12

申请号：CN202110435214.1

申请日：2021-04-22

申请人： 无锡合全药业有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  兰倩倩 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  赵廷 ,  巴苏伟 ,  刘双燕

IPC分类号： C07D498/18

摘要： 本发明公开一种八氢‑4A,8‑环氧吡啶并[4,3‑C]氮杂卓‑6(5H)‑甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，化合物1与催化量四氧化锇和第一氧化剂反应，得到化合物2；第二步，化合物2在第二氧化剂作用下将醇羟基氧化为醛基，得到化合物3；第三步，化合物3和苄胺在惰性氛围和第一还原剂作用下还原氨化，得到化合物4；第四步，化合物4在Boc2O存在下经钯催化剂催化氢化，得到化合物5；第五步，化合物5经第二还原剂还原，得到化合物6；第六步，化合物6在钯催化剂作用下催化氢化，得到化合物7。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

公开(公告)号：CN106928244A

公开(公告)日：2017-07-07

申请号：CN201710066759.3

申请日：2017-02-07

申请人： 天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 徐学芹 ,  周强 ,  安自强 ,  刘月领 ,  何燕平 ,  焦家盛 ,  王瑞琪 ,  吴艳 ,  徐富军 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/107

CPC分类号： C07D491/107

摘要： 本发明涉及2‑氮‑叔丁氧羰基‑8‑(羟甲基)‑5‑氧‑[3.4]辛烷的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以2‑氮‑叔丁氧羰基‑7‑羰基‑5‑氧[3.4]辛烷‑8‑甲酸乙酯为起始原料，经过三步反应制备2‑氮‑叔丁氧羰基‑8‑(羟甲基)‑5‑氧‑[3.4]辛烷。反应式如下：本发明获得的2‑氮‑叔丁氧羰基‑8‑(羟甲基)‑5‑氧‑[3.4]辛烷为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN107235982B

公开(公告)日：2019-03-26

申请号：CN201710512807.7

申请日：2017-06-29

申请人： 武汉药明康德新药开发有限公司

发明人： 徐学芹 ,  周强 ,  安自强 ,  刘月领 ,  何燕平 ,  焦家盛 ,  王瑞琪 ,  吴艳 ,  徐富军 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5(6H）‑羧酸酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以1,1‑二甲氧基丙烷‑2‑酮为起始原料，经过六步反应制备叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑羧酸酯。反应式如下：，本发明获得产物二氮杂卓为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN106939001A

公开(公告)日：2017-07-11

申请号：CN201710068203.8

申请日：2017-02-07

申请人： 武汉药明康德新药开发有限公司

发明人： 于凌波 ,  王瑞乐 ,  周强 ,  徐学芹 ,  张大为 ,  白有银 ,  陈冬枝 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  韩华新 ,  付新雨 ,  马汝建

IPC分类号： C07D471/10

CPC分类号： Y02P20/55 ,  C07D471/10

摘要： 本发明涉及一种5‑苄基‑2‑叔丁基‑8‑氧‑2，5‑二氮杂螺[3，5]壬烷基‑2，5‑二羧酸的合成方法。主要解决没有工业化合成路线的技术问题。本发明用丁烯酮与邻苯二甲酰亚胺在乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中回流反应得到化合物1；化合物1在甲苯中回流反应将酮变为化合物2；化合物2与水合肼在甲醇中回流反应得到化合物3；化合物3与叔丁氧羰基保护的氮杂环丁酮反应得到化合物4；最后一步反应在酸性条件下将化合物4中乙缩酮脱去再保护胺基得到目标化合物5‑苄基‑2‑叔丁基‑8‑氧‑2，5‑二氮杂螺[3，5]壬烷基‑2，5‑二羧酸。本发明获得的化合物为药物中间体。

公开(公告)号：CN105601640B

公开(公告)日：2018-08-03

申请号：CN201410659548.7

申请日：2014-11-19

申请人： 天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 陈冬枝 ,  高明飞 ,  周强 ,  张永丽 ,  王瑞乐 ,  牛彦霞 ,  冯建龙 ,  白雪 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  何振民 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/107

摘要： 本发明涉及种N‑叔丁氧羰基‑7‑(胺甲基)‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷的合成方法。主要解决目前缺少工业化合成N‑叔丁氧羰基‑7‑(胺甲基)‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷的方法。本发明合成步骤如下:以常规工业原料N‑叔丁氧羰基‑3‑吡咯烷酮为起始原料通过与戊烯格氏试剂反应得到N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑3‑戊烯吡咯,其与间氯过氧苯甲酸关环得到N‑叔丁氧羰基‑7‑(羟甲基)‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷,在碱性条件下,N‑叔丁氧羰基‑7‑(羟甲基)‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷在二氯甲烷与甲基磺酰氯在室温搅拌即可得到N‑叔丁氧羰基‑7‑(甲磺酰氧甲基)‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷,而后与氨水在乙醇回流的条件下,得到N‑叔丁氧羰基‑7‑(胺甲基)‑6‑氧杂‑2‑螺[4.5]癸烷。