公开(公告)号：CN107312007B

公开(公告)日：2019-04-30

申请号：CN201710512785.4

申请日：2017-06-29

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  无锡合全药业有限公司 ,  无锡药明生物技术股份有限公司

发明人： 毛延军 ,  唐小伍 ,  郭泽民 ,  何米娜 ,  蒋欣欣 ,  鲍微泽 ,  吴东平 ,  袁超伟 ,  李红 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及2‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)‑8‑甲基‑5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1和氨水在高压釜中反应得到化合物2，第二步，化合物2与4‑氧基‑2‑丁烯酸乙酯在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3在甲醇中用钯/碳作为催化剂，氢化反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中，加入Boc酸酐与碳酸钾，室温过夜反应，得到最终化合物5。

公开(公告)号：CN106831774B

公开(公告)日：2019-02-01

申请号：CN201710068282.2

申请日：2017-02-07

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司

发明人： 于凌波 ,  周强 ,  张大为 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  刘雨雷 ,  赵红双 ,  韩华欣 ,  李旭东 ,  付新雨 ,  马汝建

IPC分类号： C07D471/10

摘要： 本发明涉及一种(6S，7S)‑9‑叔丁氧羰基‑7‑(三氟甲基)‑2，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1和草酰氯反应，得到化合物2，然后用钯碳氢化生成化合物3，接着化合物3与BOC酸酐在碱性条件下反应得到化合物4，在乙醇钠的作用下与丙烯氰发生烷基化反应得到化合物5，化合物5雷尼镍的作用下还原关环得到化合物6，化合物6用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物7，反应式如下：

公开(公告)号：CN105693727A

公开(公告)日：2016-06-22

申请号：CN201410695249.9

申请日：2014-11-27

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司

发明人： 刘月领 ,  徐学芹 ,  周强 ,  刘璇 ,  何燕平 ,  安自强 ,  于华 ,  夏章洋 ,  张同心 ,  白雪 ,  毛延军 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D487/04 ,  C07D233/90

摘要： 本发明涉及一种8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的合成方法。本发明采用易得1-氢咪唑-4，5-二甲酸为原料，通过十步合成了8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸。8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸是一种有用的有机合成中间体。

公开(公告)号：CN105693727B

公开(公告)日：2018-10-16

申请号：CN201410695249.9

申请日：2014-11-27

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司

发明人： 刘月领 ,  徐学芹 ,  周强 ,  刘璇 ,  何燕平 ,  安自强 ,  于华 ,  夏章洋 ,  张同心 ,  白雪 ,  毛延军 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D487/04 ,  C07D233/90

摘要： 本发明涉及一种8‑（叔丁氧羰基）‑6,7,8,9‑四氢‑5‑氢‑咪唑[1,5‑a][1,4]二氮杂‑6‑羧酸的合成方法。本发明采用易得1‑氢咪唑‑4，5‑二甲酸为原料，通过十步合成了8‑（叔丁氧羰基）‑6,7,8,9‑四氢‑5‑氢‑咪唑[1,5‑a][1,4]二氮杂‑6‑羧酸。8‑（叔丁氧羰基）‑6,7,8,9‑四氢‑5‑氢‑咪唑[1,5‑a][1,4]二氮杂‑6‑羧酸是一种有用的有机合成中间体。

公开(公告)号：CN107383007A

公开(公告)日：2017-11-24

申请号：CN201710512774.6

申请日：2017-06-29

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司

发明人： 任文武 ,  史桂滨 ,  吕秀芝 ,  孙宝龙 ,  张津铜 ,  吴明昆 ,  宋艾芳 ,  张永丽 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D471/10

CPC分类号： C07D471/10

摘要： 本发明涉及一种1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分六步：首先化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，接着在三乙胺作用下得到化合物3，然后与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，再与化合物5在DBU做为碱的情况下得到化合物6，氢化关环得到化合物7，最后在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8。本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN106928234A

公开(公告)日：2017-07-07

申请号：CN201710066757.4

申请日：2017-02-07

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司

发明人： 于凌波 ,  毛延军 ,  杨彩民 ,  唐小伍 ,  李红 ,  何米娜 ,  袁超伟 ,  吴东平 ,  蒋欣欣 ,  鲍微泽 ,  郭泽民 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

CPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种（2‑苄基‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪）‑4‑甲醇的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。本发明以吡咯与三氯乙酰氯反应得到2‑（三氯乙酰）吡咯；其在冰浴下加入氢化钠，后与溴乙酸甲酯反应得到2‑(2‑(2,2,2‑三氯乙酰基)‑1‑吡咯基)‑乙酸甲酯；然后将它和三乙胺溶于二甲基甲酰胺，滴加苄胺室温搅拌过夜即得2‑苄基‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,3(2H,4H)‑二酮；而后将1,3‑二甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2‑嘧啶酮溶于四氢呋喃加入六甲基二硅基胺基锂后，滴加2‑苄基‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,3(2H,4H)‑二酮的四氢呋喃溶液，加入氰基甲酸乙酯得到2‑苄基‑1,3‑二氧‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑甲酸乙酯；最后用硼烷四氢呋喃溶液将2‑苄基‑1,3‑二氧‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑甲酸乙酯的二羰基和酯基还原得到产品。

公开(公告)号：CN105294442A

公开(公告)日：2016-02-03

申请号：CN201410241169.6

申请日：2014-06-03

申请人： 上海合全药物研发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司 ,  常州合全药业有限公司

发明人： 万晓君 ,  毕增梁 ,  王海慧 ,  沈万军 ,  彭雁南 ,  程圆 ,  邵文庆 ,  陈玉燕 ,  袁晓斌 ,  于凌波 ,  李磊 ,  哈维杰 ,  柴艳萍 ,  周乐乐 ,  吴璇 ,  朱喜雯 ,  马坤艳 ,  陈远丽 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07C69/753 ,  C07C67/14

摘要： 本发明涉及一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分六步，首先将化合物1与溴仿在碱性条件下反应得到化合物2；然后与甲基锂作用得到化合物3；接着与二乙酰在高压汞灯照射下得到化合物4；用次氯酸钠处理得到化合物5；然后与氯化亚砜反应得到化合物6，最后化合物6在甲醇作用下得到最终产品化合物7。反应式如下：，获得的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN105693652B

公开(公告)日：2019-01-08

申请号：CN201410695251.6

申请日：2014-11-27

申请人： 常州合全药业有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  上海合全药业股份有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司

发明人： 徐学芹 ,  周强 ,  刘月领 ,  安自强 ,  刘璇 ,  何燕平 ,  于华 ,  夏章洋 ,  毛延军 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D267/10

摘要： 本发明涉及一种4‑叔丁基‑5‑乙基‑6‑氧亚基‑1,4‑噁吖庚环‑4,5‑二甲酸基酯的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。以2‑苄胺基乙醇为起始原料通过上叔丁氧羰基保护胺基得到叔丁基苄基（2‑羟乙基）氨基甲酸酯，其在冰浴下与氢化钠反应，与溴乙酸乙酯反应得到乙基2‑(2‑(苄基(叔丁氧羰基)胺)乙氧基)乙酸，然后用盐酸乙酸乙酯溶液将Boc脱掉即可得到乙基2‑(2‑(苄基胺)乙氧基)乙酸盐酸盐，而后与溴乙酸乙酯在碱的存在下，反应得到乙基2‑(苄基(2‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，用氢氧化钯做催化剂，在碳酸二叔丁酯存在下，用氢气脱苄基上Boc得到乙基2‑((叔丁氧羰基)(2‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙氧基)乙基)胺基)乙酸，最后在叔丁醇钾碱性条件下，以甲苯为溶剂回流关环得到最终化合物。

公开(公告)号：CN107312007A

公开(公告)日：2017-11-03

申请号：CN201710512785.4

申请日：2017-06-29

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司

发明人： 毛延军 ,  唐小伍 ,  郭泽民 ,  何米娜 ,  蒋欣欣 ,  鲍微泽 ,  吴东平 ,  袁超伟 ,  李红 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

CPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1和氨水在高压釜中反应得到化合物2，第二步，化合物2与4-氧基-2-丁烯酸乙酯在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3在甲醇中用钯/碳作为催化剂，氢化反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中，加入Boc酸酐与碳酸钾，室温过夜反应，得到最终化合物5。

公开(公告)号：CN106831774A

公开(公告)日：2017-06-13

申请号：CN201710068282.2

申请日：2017-02-07

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司

发明人： 于凌波 ,  周强 ,  张大为 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  刘雨雷 ,  赵红双 ,  韩华新 ,  李旭东 ,  付新雨 ,  马汝建

IPC分类号： C07D471/10

CPC分类号： C07D471/10 ,  C07B2200/07

摘要： 本发明涉及一种(6S，7S)‑9‑叔丁氧羰基‑7‑(三氟甲基)‑2，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1和草酰氯反应，得到化合物2，然后用钯碳氢化生成化合物3，接着化合物3与BOC酸酐在碱性条件下反应得到化合物4，在乙醇钠的作用下与丙烯氰发生烷基化反应得到化合物5，化合物5雷尼镍的作用下还原关环得到化合物6，化合物6用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物7，反应式如下：