公开(公告)号：CN113214291B

公开(公告)日：2022-04-12

申请号：CN202110435214.1

申请日：2021-04-22

申请人： 无锡合全药业有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  兰倩倩 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  赵廷 ,  巴苏伟 ,  刘双燕

IPC分类号： C07D498/18

摘要： 本发明公开一种八氢‑4A,8‑环氧吡啶并[4,3‑C]氮杂卓‑6(5H)‑甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，化合物1与催化量四氧化锇和第一氧化剂反应，得到化合物2；第二步，化合物2在第二氧化剂作用下将醇羟基氧化为醛基，得到化合物3；第三步，化合物3和苄胺在惰性氛围和第一还原剂作用下还原氨化，得到化合物4；第四步，化合物4在Boc2O存在下经钯催化剂催化氢化，得到化合物5；第五步，化合物5经第二还原剂还原，得到化合物6；第六步，化合物6在钯催化剂作用下催化氢化，得到化合物7。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

公开(公告)号：CN113214255B

公开(公告)日：2023-09-29

申请号：CN202110434953.9

申请日：2021-04-22

申请人： 无锡合全药业有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  兰倩倩 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  赵廷 ,  巴苏伟 ,  刘双燕

IPC分类号： C07D471/10

摘要： 本发明公开一种2,6‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑甲酸叔丁基酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，化合物1在惰性氛围、第一反应溶剂中和碱的作用下与1‑溴‑3‑氯丙烷发生取代反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中经还原剂还原后自动发生分子内环合反应，得到化合物3；第三步，化合物3在第三反应溶剂中上Boc保护基，得到化合物4；第四步，化合物4催化氢化脱去保护基，得到化合物5。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

公开(公告)号：CN109503449A

公开(公告)日：2019-03-22

申请号：CN201811539868.3

申请日：2018-12-17

申请人： 天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  白有银 ,  高明飞 ,  付新雨 ,  姚宝元 ,  谭汝鹏 ,  孔祥南 ,  刘鲜 ,  赵廷 ,  王曦 ,  孙春 ,  卢荣昌 ,  刘雨雷 ,  魏昕睿 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D205/04

摘要： 本发明涉及一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂无水甲醇中加入硼氢化钠反应得到化合物2，第二步，化合物2与咪唑，三苯基膦和碘在甲苯中反应得到化合物3，第三步，化合物3与尿素，亚硝酸钠和间苯三酚在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到最终化合物4，反应式如下：。

公开(公告)号：CN107383034A

公开(公告)日：2017-11-24

申请号：CN201710512811.3

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/048

CPC分类号： C07D491/048 ,  C07B2200/07

摘要： 本发明涉及一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分七步，首先由2-溴乙醇和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2。然后化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3。化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4。化合物4上氯甲酸苄酯得到化合物5。化合物5硼烷还原得到化合物6。最后化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气过夜反应得到目标化合物7。化合物7在甲醇和水的混合溶液中，用水和氢氧化锂水解，得到最终目标化合物8。

公开(公告)号：CN107188891A

公开(公告)日：2017-09-22

申请号：CN201710512803.9

申请日：2017-06-29

申请人： 天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D471/04

CPC分类号： C07D471/04

摘要： 本发明涉及一种5‑(叔丁基羰基)‑1‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑7‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，在钯催化下插羰反应得到化合物2，第二步，化合物2在浓盐酸的催化下氢化得到化合物3，第三步，化合物3在三乙胺碱性下与BOC酸酐反应得到化合物4，第四步，化合物4氢氧化钠水解得到化合物5。化学反应式如下：。

公开(公告)号：CN108164542A

公开(公告)日：2018-06-15

申请号：CN201810011857.1

申请日：2018-01-05

申请人： 天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/107

摘要： 本发明涉及一种外消旋的‑(5R,9S)‑9‑氨基‑6‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁基酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分五步，首先由化合物第一步，首先由1‑甲苄氧基‑3‑吡咯烷酮和3‑丁烯‑1‑醇在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲醇中，用钯碳催化氢化得到化合物3，第三步，用碳酸钾为碱试剂，化合物3与Boc酸酐，在二氯甲烷/水（2:1）混合溶剂中反应得到化合物4，第四步，化合物4用叠氮取代得到化合物5，第五步，化合物5催化加氢得到最终目标化合物6。

公开(公告)号：CN107383033A

公开(公告)日：2017-11-24

申请号：CN201710512805.8

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D491/048 ,  C07D307/24 ,  C07D307/30

CPC分类号： C07D491/048 ,  C07B2200/07 ,  C07D307/24 ,  C07D307/30

摘要： 本发明涉及一种顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分五步，第一步，化合物1以硼氢化钠为还原剂在乙醇溶剂中反应得到化合物2，第二步，化合物2以四氢呋喃为溶剂在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下得到化合物3，第三步，化合物3和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺以二氯甲烷为溶剂在三氟醋酸的作用下室温反应得到化合物4，第四步，化合物4和氯化亚砜在甲醇回流条件下反应得到化合物5，第五步，化合物5用氢氧化钯催化剂和Boc酸酐辅剂，催化氢化反应得到最终化合物6。

公开(公告)号：CN107312011A

公开(公告)日：2017-11-03

申请号：CN201710512798.1

申请日：2017-06-29

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司 ,  武汉药明康德新药开发有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  赵红双 ,  高明飞 ,  于智宇 ,  姚宝元 ,  卢荣昌 ,  白有银 ,  孙春 ,  刘雨雷 ,  韩华欣 ,  付新雨 ,  卢仔倚 ,  李旭东 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/10

CPC分类号： C07D487/10

摘要： 本发明涉及一种外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1和反式-2-呋喃硝基乙烯在KHMDS的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4；反应式如下：

公开(公告)号：CN113214255A

公开(公告)日：2021-08-06

申请号：CN202110434953.9

申请日：2021-04-22

申请人： 无锡合全药业有限公司

发明人： 周强 ,  张大为 ,  孙春 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  毛延军 ,  董径超 ,  马汝建 ,  徐艳 ,  白有银 ,  兰倩倩 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  赵廷 ,  巴苏伟 ,  刘双燕

IPC分类号： C07D471/10

摘要： 本发明公开一种2,6‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑甲酸叔丁基酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，化合物1在惰性氛围、第一反应溶剂中和碱的作用下与1‑溴‑3‑氯丙烷发生取代反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中经还原剂还原后自动发生分子内环合反应，得到化合物3；第三步，化合物3在第三反应溶剂中上Boc保护基，得到化合物4；第四步，化合物4催化氢化脱去保护基，得到化合物5。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

公开(公告)号：CN111574524B

公开(公告)日：2022-05-13

申请号：CN202010428558.5

申请日：2020-05-20

申请人： 无锡合全药业有限公司

发明人： 张大为 ,  周强 ,  高明飞 ,  姚宝元 ,  兰倩倩 ,  赵廷 ,  王曦 ,  卫维 ,  魏昕睿 ,  谭汝鹏 ,  贾涛 ,  白有银 ,  孙春 ,  付新雨 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/10

摘要： 本发明涉及一种2‑(叔丁氧基羰基)‑7‑氧亚基‑2,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑5‑羧酸制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1在溶剂乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8‑二氮杂二环[5.4.0]十一烷‑7‑烯反应得到化合物2，第二步，化合物2与雷尼镍，通氢在甲醇中反应得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶剂乙醇中加入乙醇钠反应得到化合物5，第四步，化合物5与氢氧化钠在乙醇和水中反应得到最终化合物6，反应式如下：。