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公开(公告)号：CN113292508A
公开(公告)日：2021-08-24
申请号：CN202110632716.3
申请日：2021-06-07
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
IPC分类号： C07D241/08
摘要： 本发明公开了一类含天冬酰胺、谷氨酰胺的环二肽的合成方法，该方法是以Fmoc‑L‑Glu‑OTrt或Fmoc‑L‑Asp‑OTrt为起始原料，以其侧链羧基连接固相载体Rink Amide AM Resin，以Fmoc‑L‑AA(X)‑OH(AA指α‑氨基酸，X为α‑氨基酸的侧链保护基)为连接的第二个氨基酸，完成连接后，用哌啶/DMF脱掉Fmoc保护基，用三氟乙醇/醋酸的DCM溶液脱掉羧基上的Trt保护基，让羧基裸露出来，最后在PyBop、DIEA的DMF溶液中让树脂肽上裸露的氨基和羧基自行环合成环二肽并挂在树脂上，经过切割，使环二肽脱落下来，在乙醚中沉淀生成含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽。本发明合成方法简单、操作安全，易于纯化，适合规模化操作，可批量合成含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽。
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公开(公告)号：CN109516925B
公开(公告)日：2021-07-16
申请号：CN201811281369.9
申请日：2018-10-31
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
IPC分类号： C07C227/18 , C07C229/24
摘要： 本发明公开了一种谷氨酸‑1‑甲酯‑5‑叔丁酯的合成方法，该方法以谷氨酸为起始原料，在甲醇中与氯化亚砜作用下，生成谷氨酸双甲酯；然后将谷氨酸双甲酯与三苯基氯甲烷反应生成氨基被三苯甲基保护的谷氨酸双甲酯，氨基被三苯甲基保护的谷氨酸双甲酯在氢氧化钠的作用下脱掉5位的甲酯，生成三苯甲基‑谷氨酸‑1‑甲酯；三苯甲基‑谷氨酸‑1‑甲酯与三氯乙酰基亚胺叔丁酯反应生成三苯甲基‑谷氨酸‑1‑甲酯‑5‑叔丁酯，三苯甲基‑谷氨酸‑1‑甲酯‑5‑叔丁酯在低浓度的三氟乙酸二氯甲烷溶液中，并加入少量三异丙基硅烷脱掉三苯甲基生成谷氨酸‑1‑甲酯‑5‑叔丁酯。本发明方法操作简单，副产物很少，极易处理，产物产率很高，解决了现有合成方法操作难度大的问题。
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公开(公告)号：CN107868118B
公开(公告)日：2021-07-16
申请号：CN201711214318.X
申请日：2017-11-28
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
摘要： 本发明公开了一种正相高效液相色谱纯化GHK三肽的方法，该方法采用正相色谱先对Boc‑Gly‑His(Trt)‑Lys(Boc)‑OH三肽纯化，然后再进行脱保护，得到产品纯度95％以上的GHK三肽，而脱保护并不影响正相色谱纯化Boc‑Gly‑His(Trt)‑Lys(Boc)‑OH三肽纯化后的纯度，此方法解决了反相色谱法GHK在反相色谱柱中极性大不保留的问题。而且正相色谱中采用累加进样分离法，此方法可以提高有效柱容量，节省大量时间和消耗，可达到成本低、收率高、规模产业化的要求。
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公开(公告)号：CN111620928A
公开(公告)日：2020-09-04
申请号：CN202010484374.0
申请日：2020-06-01
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
摘要： 本发明公开了一种六胜肽的规模化合成方法，该方法是以2-Chlorotrityl Chloride Resin为载体，固相合成Ac-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH全保护肽酸，然后以全保护肽酸为原料，通过液相酰胺化反应合成Ac-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-NH2全保护酰胺，并选用1-羟基苯并三唑和N,N′-二异丙基碳二亚胺为缩合试剂，采用2,4-二甲氧基苄胺进行二次酰胺化反应除去少量未反应完全的全保护肽酸，最后脱除保护基、反相制备色谱纯化，得到目标肽。本发明制备纯化难度低的优点，可用于规模化合成六胜肽。
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公开(公告)号：CN106632609B
公开(公告)日：2020-05-19
申请号：CN201710006463.2
申请日：2017-01-05
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
摘要： 一种六胜肽的制备方法，包括Fmoc‑Arg(pbf)‑Arg(pbf)‑NH‑resin合成；和氨基酸链延长：将Fmoc‑Arg(pbf)‑Arg(pbf)‑NH‑resin上依次连接Fmoc‑Gln(Trt)‑OH、Fmoc‑Met‑OH、Fmoc‑Glu(OtBu)‑OH、Fmoc‑Glu(OtBu)‑OH制备得到六胜肽产品；其中Fmoc‑Arg(pbf)‑Arg(pbf)‑NH‑resin通过Fmoc‑Arg(pbf)‑Arg(pbf)‑OH制备得到，Fmoc‑Arg(pbf)‑Arg(pbf)‑OH是将H‑Arg(pbf)‑OH与Fmoc‑Arg(pbf)‑OSu进行反应合成得到。
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公开(公告)号：CN109516925A
公开(公告)日：2019-03-26
申请号：CN201811281369.9
申请日：2018-10-31
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
IPC分类号： C07C227/18 , C07C229/24
摘要： 本发明公开了一种谷氨酸-1-甲酯-5-叔丁酯的合成方法，该方法以谷氨酸为起始原料，在甲醇中与氯化亚砜作用下，生成谷氨酸双甲酯；然后将谷氨酸双甲酯与三苯基氯甲烷反应生成氨基被三苯甲基保护的谷氨酸双甲酯，氨基被三苯甲基保护的谷氨酸双甲酯在氢氧化钠的作用下脱掉5位的甲酯，生成三苯甲基-谷氨酸-1-甲酯；三苯甲基-谷氨酸-1-甲酯与三氯乙酰基亚胺叔丁酯反应生成三苯甲基-谷氨酸-1-甲酯-5-叔丁酯，三苯甲基-谷氨酸-1-甲酯-5-叔丁酯在低浓度的三氟乙酸二氯甲烷溶液中，并加入少量三异丙基硅烷脱掉三苯甲基生成谷氨酸-1-甲酯-5-叔丁酯。本发明方法操作简单，副产物很少，极易处理，产物产率很高，解决了现有合成方法操作难度大的问题。
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公开(公告)号：CN107903303A
公开(公告)日：2018-04-13
申请号：CN201711160926.7
申请日：2017-11-20
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
CPC分类号： C07K5/12
摘要： 本发明公开了一种环肽Alaptide的液相合成方法，该方法采用液相合成法中的Boc策略，将N端Boc保护的L-环亮氨酸与N-羟基丁二酰亚胺、N,N′-二环己基碳二亚胺反应得到活化酯后，与丙氨酸甲酯的盐酸盐缩合成N端Boc保护的环亮氨酰丙氨酸甲酯，再脱除Boc保护基，在碱性条件下使氨基和羧酸酯基进行环合反应，即可得到环肽Alaptide。本发明操作步骤简单、成本低廉且产品收率高，克服了现有合成方法原料成本高、产品收率低、规模化困难、环境压力大等问题。
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公开(公告)号：CN113072506B
公开(公告)日：2022-05-27
申请号：CN202110473781.6
申请日：2021-04-29
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
IPC分类号： C07D241/08
摘要： 本发明公开了一类含天冬氨酸、谷氨酸的环二肽的合成方法，该方法是以Fmoc‑Asp(OtBu)‑OH或Fmoc‑Glu(OtBu)‑OH为原料，与9‑芴甲醇反应得到全保护氨基酸的芴甲酯，然后脱除侧链叔丁氧基，得到保护氨基酸Fmoc‑Asp‑OFm或Fmoc‑Glu‑OFm；再以2‑CTC Resin树脂为载体与Fmoc‑Asp‑OFm或Fmoc‑Glu‑OFm侧链γ‑羧基键合，固相环化合成全保护环二肽，切割裂解得到碳端为天冬氨酸或谷氨酸的环二肽。该方法通过引入9‑芴甲醇保护羧基，在固相合成二肽的过程中可顺利除去，整个过程操作简单，固相环合效率高，纯度高，可适用于批量化合成碳端为天冬氨酸或谷氨酸的环二肽。
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公开(公告)号：CN106749611B
公开(公告)日：2021-07-16
申请号：CN201611247191.7
申请日：2016-12-29
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
IPC分类号： C07K14/575 , C07K1/08 , C07K1/06 , C07K1/04 , C07K1/20
摘要： 本发明公开一种艾塞那肽的制备方法，通过13个片段的保护片段进行合成：His‑Gly‑COOH、Glu‑Gly‑Thr‑COOH、Phe‑Thr‑Ser‑COOH、Asp‑Leu‑Ser‑COOH、Lys‑Gln‑COOH、Met‑Glu‑Glu‑COOH、Glu‑Ala‑Val‑COOH、Arg‑Leu‑Phe‑Ile‑COOH、Glu‑Trp‑Leu‑COOH、Lys‑Asn‑Gly‑COOH、Gly‑Pro‑Ser‑COOH、Ser‑Gly‑Ala‑COOH和Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑Rink Amide MBHA R esin。本发明提高了合成效率，减少了杂质累积，降低了纯化难度。
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公开(公告)号：CN108079280B
公开(公告)日：2021-06-04
申请号：CN201711485509.X
申请日：2017-12-30
申请人： 陕西慧康生物科技有限责任公司
摘要： 一种治疗II型糖尿病的艾塞那肽滴鼻剂，它是由艾塞那肽、Solutol HS15按常规制剂方法制成滴鼻剂。本发明与艾塞那肽进行了对比药效实验，证明小鼠的血糖下降率为60.1％，鼻腔给药本发明的降糖效果明显优艾塞那肽，并且能够长期使用，安全、有效、使用方便、能减少病人痛苦、可用于治疗II型糖尿病，适合长期给药。
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