公开(公告)号：CN102485726A

公开(公告)日：2012-06-06

申请号：CN201010568585.9

申请日：2010-12-02

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 吴江林 ,  胡斌 ,  董径超 ,  吴颢 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D471/10 ,  C07F7/18

摘要： 本发明涉及一种1-R-1'-螺-(哌啶-4,4'-喹啉)-2'(3'-氢)酮新的制备方法。解决现有合成方法不够丰富的技术问题。制备包括以下步骤：以1-叔丁基氧羰基-4-哌啶酮为原料，在溶剂中，加入缩合催化剂与氰基乙酸乙酯回流反应，纯化后得到4-((乙氧羰基氰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1；化合物1在金属卤化物的催化下与异丙基格式试剂和邻氟溴苯反应得到4-((乙氧羰基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯2，化合物2在碱性试剂条件下水解得到4-((羧基氰基）甲基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯3；化合物3在乙腈溶剂中与氧化亚铜或铜粉作用脱羧得到4-(乙氰基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯4；化合物4再经过双氧水/碱性试剂的水解得到4-(乙酰胺基)-4'-((2-氟)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5；化合物5在溶剂中与碱性试剂/DMF体系环合得到目标产物。

公开(公告)号：CN102464663A

公开(公告)日：2012-05-23

申请号：CN201010538837.3

申请日：2010-11-11

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 陈琦辉 ,  辛成伟 ,  李金鹏 ,  高文忠 ,  勝康弘 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D491/107

摘要： 本发明涉及1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-甲酸的合成方法。主要解决现有合成路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。本发明第一步以1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢茚-4,4'-哌啶]-1-酮在溶剂中与氧化剂反应得到螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮2；第二步,化合物2碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-酮3；第三步,化合物3在低温条件用还原剂生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-醇4；第四步,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-乙酸酯5；第五步,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1'-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4'-哌啶]-2-腈6；第六步,化合物6与碱化试剂水解生成目标物。

公开(公告)号：CN102464661A

公开(公告)日：2012-05-23

申请号：CN201010545013.9

申请日：2010-11-16

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 郭爱新 ,  孙继奎 ,  陈绵绵 ,  马建义 ,  姜鲁勇 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物的制备方法，主要解决现有合成方法存在收率不高，难纯化，实验操作不便等技术问题，本发明包括以下步骤（1）：2-甲硫基吡嗪的制备；（2）：甲硫基的氧化；（3）：甲基砜基的关环；（4）：吡嗪的氢化还原。反应式如下：，本发明获得的5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯-衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN102464627A

公开(公告)日：2012-05-23

申请号：CN201010538065.3

申请日：2010-11-10

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 张大为 ,  巴苏伟 ,  刘海涛 ,  马建义 ,  姜鲁勇 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D275/02

摘要： 本发明涉及丙烯基-1,3-磺内酰胺新的合成方法，本发明解决了目前已知的Grubbs催化剂催化烯烃复分解合成工艺中存在的需要使用昂贵重金属催化剂导致的成本高，污染大的技术问题；同时还解决了以2-苄基-2,3-二氢-异噻唑-1,1-二氧或2-(1-苯基-乙基)-2,3-二氢-异噻唑-1,1-二氧为原料合成工艺中存在的使用强酸强碱以及高温反应条件对反应装置要求要较高，反应后处理繁琐，能源消耗量大，污染大不利于环保以及工艺路线较长的难题。制备方法包括以下步骤：以2-(1-苯基-乙基)-2,3-二氢-异噻唑-1,1-二氧为起始原料，在三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶液中（三氟甲磺酸在三氟乙酸中的浓度0~50%），反应温度-10℃~75℃，反应时间1-24小时条件下，脱除α-甲基苄基一步得到丙烯基-1,3-磺内酰胺。

公开(公告)号：CN102464605A

公开(公告)日：2012-05-23

申请号：CN201010544778.0

申请日：2010-11-16

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 薛明明 ,  宋艳民 ,  马建义 ,  姜鲁勇 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D211/38

摘要： 本发明涉及一种制备4-硝基-哌啶衍生物的新方法，主要解决目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。本发明以4-Boc-哌啶酮为起始原料，用臭氧氧化的方法得到硝基化合物。第一步：4-Boc-哌啶酮为起始原料，用碳酸钾做碱，乙醇作溶剂，加热条件下，与盐酸羟胺反应得到4-肟基-哌啶衍生物；第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下，与氰基硼氢化钠反应，将肟还原为羟基胺；第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛和氯化钙在氯仿中回流生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂，在-78℃下通臭氧至反应结束，得到目标产物，本发明获得的4-硝基-哌啶衍生物为许多药物合成和螺环化合物的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN101671297B

公开(公告)日：2012-05-09

申请号：CN200810043775.1

申请日：2008-09-11

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  上海合全药业有限公司

发明人： 林道广 ,  王小平 ,  彭作中 ,  廖文胜 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D213/72

摘要： 本发明涉及一种改进的4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条件苛刻，有副反应生成，分离困难，总收率低，不易于大规模生产的技术问题。制备步骤：以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料，与N-叔丁氧羰基哌嗪和碱在有机溶剂中进行N-烷基化反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪(11)；在还原剂作用下，化合物(11)中的硝基被还原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪(12)；化合物(12)经重氮化碘代反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)；化合物(8)酸性条件下去保护得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)。本发明主要用于大规模化制备4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物。

公开(公告)号：CN102372674A

公开(公告)日：2012-03-14

申请号：CN201010255005.0

申请日：2010-08-17

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 马昌友 ,  周跃东 ,  肖贻崧 ,  贺海鹰 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D231/16

摘要： 本发明涉及重要医药中间体3-醛基-4-卤代(溴或碘)吡唑的合成方法。本发明的技术方案：医药中间体3-醛基-4-卤代(溴或碘)吡唑的合成方法，包括以下步骤：以2，2-二甲氧基乙醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料生成4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮；4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮无需纯化直接和水合肼反应得到关键中间体3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑；然后经过溴代或碘代，再脱保护得到3-醛基-4-溴吡唑或3-醛基-4-碘吡唑。

公开(公告)号：CN101092371B

公开(公告)日：2012-01-18

申请号：CN200610027871.8

申请日：2006-06-20

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司

发明人： 张治柳 ,  丁传勇 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC分类号： C07C229/36 ,  C07C227/18

摘要： 本发明涉及光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成，特别是涉及ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸酯的合成。本发明工艺中，以常规、易得的ω-芳基烷基溴代物制备成格式试剂和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后在还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯。本发明反应工艺选择合理，采用了化工市场上有售的各种ω-芳基烷基溴代物和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯为原料，不仅缩短了合成时间，而且避免了文献中使用昂贵的酶试剂，可以大规模进行生产。

公开(公告)号：CN102311440A

公开(公告)日：2012-01-11

申请号：CN201010219420.0

申请日：2010-07-02

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

发明人： 张鹏 ,  彭宣嘉 ,  胡利红 ,  董径超 ,  吴颢 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC分类号： C07D487/08 ,  A61P35/00

摘要： 本发明公开了一种1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法。化学结构式如下：以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷为起始原料，经烯醇化三氟甲磺酰基保护，钯催化脱三氟甲磺酰氧基，四氧化锇双羟化，高碘酸钠开环，还原胺化关环得到1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，共五步，总收率为23％。

公开(公告)号：CN101429160B

公开(公告)日：2011-10-19

申请号：CN200710094204.6

申请日：2007-11-06

申请人： 上海药明康德新药开发有限公司

发明人： 蒋剑峰 ,  楼良 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC分类号： C07D215/42

摘要： 本发明涉及1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉一种合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便等技术问题。本发明的技术方案：一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法，其特征是：包括以下步骤：a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物或苄基卤代物反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、将溶于溶剂无水四氢呋喃的相应醇加入二苯氧基磷酰叠氮转变为相应的叠氮；d、将获得的叠氮溶于溶剂中，通过氢化反应或添加三苯基磷还原方法得到1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉。