公开(公告)号：CN106928234A

公开(公告)日：2017-07-07

申请号：CN201710066757.4

申请日：2017-02-07

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司

发明人： 于凌波 ,  毛延军 ,  杨彩民 ,  唐小伍 ,  李红 ,  何米娜 ,  袁超伟 ,  吴东平 ,  蒋欣欣 ,  鲍微泽 ,  郭泽民 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

CPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及一种（2‑苄基‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪）‑4‑甲醇的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。本发明以吡咯与三氯乙酰氯反应得到2‑（三氯乙酰）吡咯；其在冰浴下加入氢化钠，后与溴乙酸甲酯反应得到2‑(2‑(2,2,2‑三氯乙酰基)‑1‑吡咯基)‑乙酸甲酯；然后将它和三乙胺溶于二甲基甲酰胺，滴加苄胺室温搅拌过夜即得2‑苄基‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,3(2H,4H)‑二酮；而后将1,3‑二甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2‑嘧啶酮溶于四氢呋喃加入六甲基二硅基胺基锂后，滴加2‑苄基‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,3(2H,4H)‑二酮的四氢呋喃溶液，加入氰基甲酸乙酯得到2‑苄基‑1,3‑二氧‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑甲酸乙酯；最后用硼烷四氢呋喃溶液将2‑苄基‑1,3‑二氧‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑甲酸乙酯的二羰基和酯基还原得到产品。

公开(公告)号：CN107312007A

公开(公告)日：2017-11-03

申请号：CN201710512785.4

申请日：2017-06-29

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司 ,  无锡药明康德药业有限公司 ,  无锡药明康德生物技术股份有限公司

发明人： 毛延军 ,  唐小伍 ,  郭泽民 ,  何米娜 ,  蒋欣欣 ,  鲍微泽 ,  吴东平 ,  袁超伟 ,  李红 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

CPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1和氨水在高压釜中反应得到化合物2，第二步，化合物2与4-氧基-2-丁烯酸乙酯在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3在甲醇中用钯/碳作为催化剂，氢化反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中，加入Boc酸酐与碳酸钾，室温过夜反应，得到最终化合物5。

公开(公告)号：CN105294700B

公开(公告)日：2019-01-08

申请号：CN201410305370.6

申请日：2014-07-01

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  常州合全新药研发有限公司

发明人： 唐小伍 ,  毛延军 ,  陈琳琳 ,  周强 ,  钱国磊 ,  李红 ,  杨彩民 ,  张同心 ,  孙伟 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D487/08

摘要： 本发明涉及2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯为起始原料，经过五步反应制备2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯。本发明获得的2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN107312007B

公开(公告)日：2019-04-30

申请号：CN201710512785.4

申请日：2017-06-29

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  无锡合全药业有限公司 ,  无锡药明生物技术股份有限公司

发明人： 毛延军 ,  唐小伍 ,  郭泽民 ,  何米娜 ,  蒋欣欣 ,  鲍微泽 ,  吴东平 ,  袁超伟 ,  李红 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D487/04

摘要： 本发明涉及2‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)‑8‑甲基‑5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1和氨水在高压釜中反应得到化合物2，第二步，化合物2与4‑氧基‑2‑丁烯酸乙酯在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3在甲醇中用钯/碳作为催化剂，氢化反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中，加入Boc酸酐与碳酸钾，室温过夜反应，得到最终化合物5。

公开(公告)号：CN105294700A

公开(公告)日：2016-02-03

申请号：CN201410305370.6

申请日：2014-07-01

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司 ,  常州合全药业有限公司

发明人： 唐小伍 ,  毛延军 ,  陈琳琳 ,  周强 ,  钱国磊 ,  李红 ,  杨彩民 ,  张同心 ,  孙伟 ,  于凌波 ,  徐学芹 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D487/08

摘要： 本发明涉及叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯为起始原料，经过五步反应制备叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸。本发明获得的叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸为许多药物合成的有用中间体或产品。

公开(公告)号：CN105272914A

公开(公告)日：2016-01-27

申请号：CN201410305332.0

申请日：2014-07-01

申请人： 上海合全药业股份有限公司 ,  常州合全药业有限公司 ,  上海合全药物研发有限公司

发明人： 钱国磊 ,  毛延军 ,  陈琳琳 ,  周强 ,  李红 ,  唐小伍 ,  杨彩民 ,  张同心 ,  孙伟 ,  于凌波 ,  何振民 ,  马汝建 ,  陈民章 ,  傅小勇 ,  王文贵

IPC分类号： C07D221/20

摘要： 本发明涉及一种叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的新合成方法。解决既知方法使用剧毒易爆品，原料成本较高不易得到的技术问题。一种叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的合成方法，其特征包括以下步骤：将氢氧化钾水溶液加入到叔丁基-2-羰基-7-螺[3.5]壬烷-7-羧酸的四氢呋喃和甲醇的混合溶液中，然后将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶于甲醇滴加进去，在室温下搅拌12-24小时，后处理得到叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸。

公开(公告)号：CN109608411A

公开(公告)日：2019-04-12

申请号：CN201811539864.5

申请日：2018-12-17

申请人： 上海合全药物研发有限公司

发明人： 李红 ,  周强 ,  任文武 ,  何米娜 ,  蒋欣欣 ,  吴东平 ,  李庆攀 ,  何华敬 ,  安自强 ,  刘月领 ,  吴艳 ,  何燕平 ,  焦家盛 ,  于凌波 ,  马汝建

IPC分类号： C07D265/34

摘要： 本发明涉及一种叔丁基-1-氧亚基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸基酯的制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分5步，第一步，将化合物1溶入四氢呋喃，氮气保护下，滴加六甲基二硅基氨基锂，再加入溴戊烯，反应结束后，处理得到的粗品化合物2。第二步，向化合物2，高碘酸钠的水和丙酮的混合溶剂中，分批加入高锰酸钾，反应后处理得到化合物3。第三步，向化合物3，碳酸铯溶于乙腈中，滴加碘甲烷，反应后处理得到化合物4。第四步，将化合物4，叔丁醇钾依次加入到四氢呋喃中，反应后处理得到化合物5。第五步，将化合物5加入到盐酸中，反应结束后，调碱性再加入Boc酸酐搅拌反应，后处理得到化合物6。